Examen du Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 25 avril 2022;51(2):185-191. est ce que je : 10.3724/zdxbyxb-2022-0047. Progrès de la recherche sur le système d'administration d'ARNm par nanoparticules lipidiques et son application dans la thérapie cellulaire CAR-T Abstrait La thérapie par cellules CAR-T à récepteur antigénique chimérique (CAR) a démontré une efficacité significative dans le traitement des hémopathies malignes. Cependant, elle doit être optimisée. Récemment, le système d'administration de nanoparticules lipidiques (LNP)-ARNm, utilisé comme vecteur de transfert de gènes non viral, a connu des progrès rapides dans la thérapie par cellules CAR-T. L'ARNm de la claudine-6 (CLDN6) est délivré aux cellules présentatrices d'antigène (CPA) par le système LNP, améliorant ainsi la fonction des cellules CAR-T CLDN6 pour l'élimination des cellules tumorales solides. Pour le traitement des lésions cardiaques aiguës, l'ARNm de la protéine d'activation des fibroblastes (FAP) peut être délivré aux cellules T par le système LNP pour la production in vivo de cellules CAR-T FAP, bloquant ainsi le processus de fibrose myocardique. Le système d'administration LNP-ARNm présente des avantages, notamment son absence d'intégration dans le génome de l'hôte, son faible coût, sa faible toxicité et sa modifiabilité. En revanche, il présente certains inconvénients, tels qu'une persistance cellulaire limitée due à l'expression transitoire des protéines et des limitations des techniques de préparation. Cet article passe en revue les avancées de la recherche sur le système d'administration in vivo de LNP-ARNm et son application dans la thérapie cellulaire CAR-T. Mots clés : Cellule T à récepteur d'antigène chimérique ; Vecteur de transfert de gènes ; Nanoparticule lipidique ; ARN messager ; Revue ; système de distribution. Pour plus d'informations sur les produits, veuillez nous contacter à : Tél. États-Unis : 1-844-782-5734 Tél. États-Unis : 1-844-QUAL-PEG CHN Tél. : 400-918-9898 Courriel : sales@sinopeg.com

J Control Release. 2024 Sep:373:952-961. doi: 10.1016/j.jconrel.2024.07.046. Epub 2024 Aug 8. Une perspective sur les structures LNP vides et en bulle Abstrait Bien que les nanoparticules lipidiques (LNP) aient été approuvées par la FDA pour l'administration d'ARNm, il reste encore beaucoup à apprendre sur ces fascinants systèmes d'administration multi-composants. J'aborde ici la présence de structures « bleb » sur les LNP et la coexistence de LNP vides d'ARNm dans les formulations à base de LNP et d'ARNm. Plus précisément, j'analyse des articles clés sur ces hétérogénéités structurelles et compositionnelles, leur nature négative ou positive pour les LNP, et la manière de les gérer en recherche et en contrôle qualité. De plus, je présente les approches actuelles et propose de nouvelles stratégies pour étudier et quantifier les structures des bleb et des LNP vides. Compte tenu des points de vue contradictoires sur ces caractéristiques dans la littérature et du nombre limité d'études systématiques sur leur impact sur la sécurité et l'efficacité, j'espère que cette perspective alimentera et fera progresser la réflexion actuelle sur ces questions. Je prévois que de nouvelles études et perspectives émergeront de ces pistes de réflexion, ce qui pourrait potentiellement améliorer le développement de médicaments sûrs et efficaces à base de LNP, qui intégreront, exploiteront ou atténueront la présence de bleb et de LNP vides. Mots clés : Bulle ; Vide ; LNP ; Nanoparticules lipidiques ; Quantification ; Structures. Pour plus d'informations sur les produits, veuillez nous contacter à : Tél. États-Unis : 1-844-782-5734 Tél. États-Unis : 1-844-QUAL-PEG CHN Tél. : 400-918-9898 Courriel : sales@sinopeg.com

J Control Release. 10 juil. 2021 : 335 : 237-246. doi : 10.1016/j.jconrel.2021.05.021. Publication en ligne le 18 mai 2021. Impact de la taille des nanoparticules lipidiques sur l'immunogénicité des vaccins à ARNm Abstrait Les nanoparticules lipidiques (LNP) sont des vecteurs efficaces pour l'ARN messager (ARNm) et se sont révélées prometteuses pour des applications vaccinales. Pourtant, aucune étude n'a été publiée détaillant l'impact des propriétés biophysiques des LNP sur l'efficacité des vaccins. Une analyse rétrospective d'études in vivo sur des vaccins à base d'ARNm LNP a révélé une relation entre la taille des particules de LNP et l'immunogénicité chez la souris, utilisant des LNP de compositions variées. Pour approfondir cette question, nous avons conçu une série d'études visant à modifier systématiquement la taille des particules de LNP sans altérer la composition lipidique, et avons évalué les propriétés biophysiques et l'immunogénicité des LNP obtenus. Alors que les LNP de petit diamètre étaient nettement moins immunogènes chez la souris, toutes les tailles de particules testées ont induit une réponse immunitaire robuste chez les primates non humains (PNH). Mots clés : Lipide ; Nanoparticule ; Taille ; Vaccin ; ARNm. Pour plus d'informations sur les produits, veuillez nous contacter à : Tél. États-Unis : 1-844-782-5734 Tél. États-Unis : 1-844-QUAL-PEG CHN Tél. : 400-918-9898 Courriel : sales@sinopeg.com

Revue Mol Ther. 5 juil. 2017 ; 25(7) : 1467-1475. doi : 10.1016/j.ymthe.2017.03.013. Publication en ligne le 13 avr. 2017. Systèmes de nanoparticules lipidiques pour les thérapies géniques Abstrait Les médicaments génétiques tels que les petits ARN interférents (siARN), l'ARNm ou l'ADN plasmidique offrent des thérapies géniques potentielles pour traiter la plupart des maladies, en inhibant les gènes pathologiques, en exprimant des protéines thérapeutiques ou par des applications d'édition génique. Cependant, l'utilisation clinique de ces médicaments nécessite des systèmes d'administration sophistiqués. Les systèmes de nanoparticules lipidiques (LNP) sont actuellement les principaux systèmes d'administration non viraux permettant d'exploiter le potentiel clinique des médicaments génétiques. Une demande d'approbation sera déposée auprès de la Food and Drug Administration (FDA) en 2017 pour un médicament à base de siRNA LNP destiné au traitement de l'amylose induite par la transthyrétine, une maladie actuellement incurable. Nous présentons ici une première analyse des recherches ayant conduit au développement de systèmes de siRNA LNP capables d'inhiber les gènes cibles dans les hépatocytes après administration systémique. Nous résumons ensuite les progrès réalisés pour étendre la technologie LNP à l'ARNm et aux plasmides pour des applications de remplacement de protéines, de vaccins et d'édition génique. Enfin, nous abordons les limites actuelles de la technologie LNP appliquée aux médicaments génétiques et les moyens de les surmonter. Nous concluons que la technologie LNP, grâce à des procédés de formulation robustes et efficaces, ainsi qu'à ses avantages en termes de puissance, de charge utile et de flexibilité de conception, constituera une technologie non virale dominante pour exploiter l'énorme potentiel de la thérapie génique. Mots clés : édition génétique ; thérapie génique ; médicaments génétiques ; nanoparticules lipidiques ; ARNm ; siARN. Pour plus d'informations sur les produits, veuillez nous contacter à : Tél. États-Unis : 1-844-782-5734 Tél. États-Unis : 1-844-QUAL-PEG CHN Tél. : 400-918-9898 Courriel : sales@sinopeg.com

Revue Mol Pharm. 2 déc. 2024 ; 21(12) : 5944-5959. doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.4c00826. Publication en ligne le 11 nov. 2024. Développement de systèmes d'administration d'ARNm-LNP thermiquement stables : progrès actuels et perspectives d'avenir Abstrait Le succès des vaccins contre la COVID-19 à base d'ARNm-LNP ouvre une nouvelle ère pour les thérapies à base d'ARNm-LNP. Cette avancée devrait accélérer le développement de nouveaux médicaments à base d'ARNm-LNP, non seulement pour les vaccins préventifs, mais aussi à des fins thérapeutiques. Malgré ces perspectives prometteuses, des défis fondamentaux entravent le développement et l'application généralisée des formulations d'ARNm-LNP. L'un des principaux défis est leur instabilité thermique, qui nécessite de conserver ces produits à des températures ultra-basses pour une stabilité à long terme. Ces exigences spécifiques posent des défis importants pour le stockage, le transport et la distribution des formulations d'ARNm-LNP. Pour se préparer efficacement aux futures épidémies de maladies infectieuses et élargir l'application des thérapies à base d'ARNm-LNP à d'autres maladies, il est essentiel d'améliorer la thermostabilité des formulations d'ARNm-LNP. Dans cette revue, nous discutons des facteurs potentiels contribuant à l'instabilité thermique des formulations d'ARNm-LNP et examinons le rôle des composants clés tels que les lipides ionisables, le cholestérol, le pH, les tampons et les agents stabilisants comme les sucres dans le maintien de leur stabilité thermique, dans le but de fournir des informations qui peuvent guider le développement futur de formulations d'ARNm-LNP thermiquement stables. Mots clés : Formulations ; Stabilité fonctionnelle ; Nanoparticules lipidiques ; Stabilité physicochimique ; Stabilité thermique ; ARNm. Pour plus d'informations sur les produits, veuillez nous contacter à : Tél. États-Unis : 1-844-782-5734 Tél. États-Unis : 1-844-QUAL-PEG CHN Tél. : 400-918-9898 Courriel : sales@sinopeg.com

J Virol. 13 juin 2024;98(6):e0057824. est ce que je : 10.1128/jvi.00578-24. Publication en ligne le 20 mai 2024. Un vaccin contre le virus Lassa à base d'ARNm-LNP induit une immunité protectrice chez la souris Abstrait Le virus de Lassa (LASV) est responsable de la fièvre hémorragique potentiellement mortelle. L'absence de contre-mesures médicales homologuées contre le LASV souligne l'urgence de développer de nouveaux vaccins contre le LASV, un objectif rendu difficile par la nécessité d'une installation de niveau de biosécurité 4 pour manipuler le LASV vivant. Nous avons étudié ici l'efficacité de vaccins à base de nanoparticules lipidiques d'ARNm (ARNm-LNP) exprimant le précurseur glycoprotéique (LASgpc) ou la nucléoprotéine (LCMnp) du LASV, le virus prototypique de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV), chez la souris. Deux doses de LASgpc- ou LCMnp-ARNm-LNP administrées par voie intraveineuse (iv) ont protégé les souris C57BL/6 d'une infection mortelle par un LCMV recombinant (r) exprimant un LASgpc modifié (rLCMV/LASgpc2m) inoculé par voie intracrânienne. L'immunisation intramusculaire (im) avec deux doses de LASgpc- ou LCMnp-ARNm-LNP a significativement réduit la charge virale chez les souris C57BL/6 inoculées par voie iv avec rLCMV/LASgpc2m. Des niveaux élevés de virémie et de létalité ont été observés chez les souris CBA inoculées par voie iv avec rLCMV/LASgpc2m, qui ont été abrogés par l'immunisation im avec deux doses de LASgpc-ARNm-LNP. L'efficacité protectrice de deux doses im de LCMnp-ARNm-LNP a été confirmée dans un modèle de maladie hémorragique mortelle chez des souris FVB inoculées par voie iv avec le rLCMV de type sauvage. Français Dans toutes les conditions testées, des niveaux négligeables et élevés d'anticorps spécifiques de LASgpc et de LCMnp ont été détectés chez les souris immunisées par l'ARNm-LNP, respectivement, mais des réponses robustes des lymphocytes T CD8+ spécifiques de LASgpc et de LCMnp ont été induites. En conséquence, le plasma des souris immunisées par l'ARNm-LNP de LASgpc n'a pas montré d'activité neutralisante. Nos résultats et les modèles murins de substitution de l'infection par le LASV, qui peuvent être étudiés à un niveau de bioconfinement réduit, fournissent une base essentielle pour le développement rapide de vaccins contre le LASV à base d'ARNm-LNP. IMPORTANCE Le virus de Lassa (LASV) est un mammarenavirus hautement pathogène responsable de plusieurs centaines de milliers d'infections chaque année dans les pays d'Afrique de l'Ouest, provoquant un nombre élevé de cas mortels de fièvre de Lassa (FL). Malgré son impact significatif sur la santé humaine, il n'existe pas de contre-mesures médicales cliniquement approuvées, sûres et efficaces contre la FL. L'exigence d'une installation de biosécurité de niveau 4 pour manipuler le virus LASV vivant a été l'un des principaux obstacles à la recherche et au développement de contre-mesures contre le virus LASV. Nous rapportons ici que deux doses de vaccins à ...

Biomedicines. 16 juin 2023 ;11(6):1735. doi : 10.3390/biomedicines11061735. L'ARNm-LNP ASL thérapeutique pour le traitement de l'acidurie argininosuccinique permet un bénéfice de survie dans un modèle murin Abstrait L'acidurie argininosuccinique (AAS) est un trouble métabolique causé par un déficit en argininosuccinate lyase (ASL), qui clive l'acide argininosuccinique en arginine et fumarate dans le cycle de l'urée. Ce déficit entraîne un dysfonctionnement hépatocytaire, une hyperammoniémie, une encéphalopathie et une alcalose respiratoire. Nous décrivons ici une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement de l'AAS, basée sur l'ARN messager modifié par des nucléosides (ARNmod) formulé dans des nanoparticules lipidiques (LNP). Afin d'optimiser l'ARNm codant pour l'ASL, nous avons modifié sa coiffe, ses régions non traduites 5' et 3', sa séquence codante et sa queue poly(A). Nous avons testé plusieurs optimisations de l'ARNm formulé dans des cellules humaines et des souris C57BL/6 sauvages. La protéine ASL a montré une expression robuste in vitro et in vivo et un profil de sécurité favorable, avec une faible sécrétion de cytokines et de chimiokines, même après administration de doses croissantes d'ARNm-LNP d'ASL. Dans le modèle murin ASLNeo/Neo d'ASLD, l'administration intraveineuse du principal candidat thérapeutique, le LNP-ASL CDS2, a considérablement amélioré la survie des souris. Administrées deux fois par semaine, des doses plus faibles ont partiellement protégé les souris, tandis que 3 mg/kg de LNP-ASL CDS2 les ont totalement protégées. Ces résultats démontrent le potentiel considérable de l'ARNm codant pour l'ASL modifié, formulé à partir de LNP, comme alternative efficace aux approches basées sur les AAV pour le traitement de l'ASA. Mots-clés : déficit en argininosuccinate lyase (ASLD) ; acidurie argininosuccinique (ASA) ; nanoparticules lipidiques-ARNm (LNP-ARNm) ; optimisation de l'ARNm ; ARNm thérapeutique ; maladie rare. Pour plus d'informations sur les produits, veuillez nous contacter à : Tél. États-Unis : 1-844-782-5734 Tél. États-Unis : 1-844-QUAL-PEG CHN Tél. : 400-918-9898 Courriel : sales@sinopeg.com

Revue Eur J Pharm Biopharm. 2024 avr. : 197:114222. doi : 10.1016/j.ejpb.2024.114222. Publication en ligne le 20 février 2024. Cinétique de l'administration d'ARN-LNP et de l'expression des protéines Abstrait Les nanoparticules lipidiques (LNP) utilisant des lipides ionisables constituent la technologie la plus avancée pour l'administration d'ARN, et plus particulièrement d'ARNm, aux cellules. Les LNP sont des particules cœur-coquille bien définies, dotées d'une encapsulation efficace des acides nucléiques, d'une faible immunogénicité et d'une efficacité accrue. Si la structure et l'activité des LNP sont bien connues, le moment de l'absorption des LNP, du transfert cytosolique et de l'expression des protéines est moins étudié. Cependant, la cinétique des LNP est un facteur clé de l'efficacité de l'administration. Par conséquent, une compréhension quantitative de la voie multi-cascade des LNP est intéressante pour élucider le mécanisme d'administration. Nous passons ici en revue les expériences et la modélisation théorique du moment de l'absorption des LNP, de la libération de l'ARNm et de l'expression des protéines. Nous décrivons l'administration des LNP comme une séquence de processus de transfert stochastique et examinons un modèle mathématique de la traduction ultérieure des protéines à partir de l'ARNm. Nous compilons les probabilités et les nombres obtenus par microscopie à résolution temporelle. Plus précisément, l'imagerie de cellules vivantes sur matrices de cellules uniques (LISCA) permet l'acquisition à haut débit de milliers de séquences d'expression individuelles du rapporteur GFP. Les traces fournissent la distribution des durées de vie, des taux d'expression et du début d'expression des ARNm. L'analyse de corrélation révèle une dépendance inverse entre l'efficacité de l'expression génique et le début de la transfection. Enfin, nous expliquons pourquoi le moment de la libération de l'ARNm est crucial dans le contexte de la co-administration de plusieurs espèces d'acides nucléiques, comme dans le cas de la co-expression d'ARNm ou de l'édition génique CRISPR/Cas. Pour plus d'informations sur les produits, veuillez nous contacter à : Tél. États-Unis : 1-844-782-5734 Tél. États-Unis : 1-844-QUAL-PEG CHN Tél. : 400-918-9898 Courriel : sales@sinopeg.com