J Exp Med. 1er sept. 2025;222(9):e20241454. doi: 10.1084/jem.20241454. Publication en ligne le 6 juin 2025. Le vaccin à ARNm adjuvant Membrane-IL12 polarise les lymphocytes T pré-effecteurs pour un contrôle tumoral optimisé Abstrait Les vaccins anticancéreux conventionnels à ARNm peuvent augmenter le nombre de lymphocytes T CD8 spécifiques des tumeurs, mais leur fonction effectrice peut être altérée. La signalisation de cytokines spécifiques pourrait améliorer la différenciation des lymphocytes T pour une meilleure destruction tumorale. Nous avons criblé diverses cytokines et identifié l'IL-12 comme un adjuvant puissant pour les vaccins à ARNm, malgré une toxicité systémique importante. Afin d'optimiser le rapport efficacité/toxicité, nous avons développé un vaccin à ARNm adjuvant contenant de l'IL-12 ancrée à la membrane (mtIL12). Ce dispositif restreint l'expression de mtIL12 à la surface des cellules présentatrices d'antigènes, activant ainsi sélectivement les lymphocytes T spécifiques de l'antigène sans affecter les lymphocytes T ou NK environnants. La vaccination par ARNm adjuvant mtIL12 a induit un sous-ensemble unique de lymphocytes T pré-effecteurs qui donnent naissance à des lymphocytes T effecteurs hautement réactifs, ce qui se traduit par une activité antitumorale supérieure. De plus, cette approche a permis de surmonter la résistance à l'immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et de prévenir les métastases cancéreuses. Notre étude souligne que les vaccins à ARNm de nouvelle génération codant des adjuvants cytokiniques ancrés à la membrane peuvent générer des lymphocytes T effecteurs puissants, offrant un contrôle tumoral efficace avec une toxicité réduite. Produit: Excipients de qualité supérieure pour la transfection d'ADN/ARN (vente en gros), fournisseurs professionnels d'excipients pour la transfection d'ADN/ARN

Bioact Mater. 2024 juin 21:40:430-444. doi: 10.1016/j.bioactmat.2024.06.021. eCollection 2024 oct. Hydrogel malléable de type pâte se transformant d'un réseau dynamique en un réseau rigide pour réparer les défauts osseux irréguliers Abstrait Les défauts osseux irréguliers, caractérisés par une taille, une forme et une profondeur imprévisibles, représentent un défi majeur pour le traitement clinique. Bien que diverses greffes osseuses soient disponibles, aucune ne permet de répondre pleinement aux besoins de réparation de la zone lésée. Cette étude décrit la fabrication d'un hydrogel de type pâteux (DR-Net), dont le premier réseau dynamique est généré par la coordination entre les groupes thiol et les ions argent, lui conférant ainsi la malléabilité nécessaire pour s'adapter à divers défauts osseux irréguliers. Le second réseau covalent rigide est formé par photoréticulation, maintenant l'espace ostéogénique sous l'effet de forces externes et optimisant l'adéquation au processus de régénération osseuse. In vitro, un défaut osseux alvéolaire irrégulier est créé dans une mandibule de porc fraîche, et l'hydrogel de type pâteux présente une remarquable adaptabilité de forme, épousant parfaitement la morphologie du défaut osseux. Après photopolymérisation, le module de conservation de l'hydrogel est multiplié par 8,6, passant de 3,7 kPa (avant irradiation) à 32 kPa (après irradiation). De plus, cet hydrogel permet un chargement efficace du peptide P24, qui accélère fortement la réparation osseuse chez les rats Sprague-Dawley (SD) présentant des défauts crâniens critiques. Globalement, cet hydrogel de type pâteux, malléable, capable de maintenir l'espace et doté d'une activité ostéogénique, présente un potentiel exceptionnel pour une application clinique dans le traitement des défauts osseux irréguliers. Mots-clés : Hydrogel de type pâte ; Réseau dynamique ; Défaut osseux irrégulier ; Malaxable ; Réseau rigide. Produit: Fabricant de dérivés de PEG par structure, grossiste de dérivés de PEG par structure

Pharmaceutics. 2025 Jan 24;17(2):157. doi: 10.3390/pharmaceutics17020157. Conception de nanoparticules lipidiques pour améliorer l'administration intracellulaire d'ARNsi du facteur de croissance transformant bêta (siTGF-β1) par inhalation afin d'améliorer la fibrose pulmonaire après une stimulation par la bléomycine. Abstrait Contexte/Objectifs : Le facteur de croissance transformant bêta (TGFβ1) joue un rôle central dans la fibrose pulmonaire (FP). La progression de la fibrose pulmonaire peut être ralentie par l’inhibition du TGFβ1 via des siRNA. Cependant, les limitations des siRNA non modifiés expliquent l’absence d’effet thérapeutique. Cette étude visait à concevoir des nanoparticules lipidiques (NPL) capables de délivrer du siTGFβ1 aux poumons à des fins thérapeutiques. Méthodes : Des tests de cytotoxicité et de transfection in vitro ont été utilisés pour sélectionner des lipides ionisables (LI). Un plan d’expériences (DOE) a permis d’obtenir de nouvelles NPL présentant une résistance accrue aux forces de cisaillement lors de l’atomisation. L’impact des NPL encapsulant le siTGFβ1 (NPL-siTGFβ1) sur la FP a ensuite été étudié. Résultats : Lorsque le DLin-DMA-MC3 (MC3) a été utilisé comme liquide ionique, le rapport de la phase lipidique était de MC3:DSPC:DMG-PEG2000:cholestérol = 50:10:3:37, et le rapport N/P = 3,25. Les siTGFβ1-LNPs ont pu être administrés de manière stable aux poumons par atomisation de la solution. Des expériences in vitro ont confirmé la haute sécurité et l’encapsulation efficace des siTGFβ1-LNPs, ainsi que leur capacité à favoriser l’internalisation cellulaire et l’échappement endosomal. De plus, les siTGFβ1-LNPs ont réduit significativement l’infiltration inflammatoire et atténué le dépôt de matrice extracellulaire (MEC), protégeant ainsi le tissu pulmonaire de la toxicité de la bléomycine (BLM) sans induire de toxicité systémique. Conclusions : Les siTGFβ1-LNP peuvent être efficacement délivrés aux poumons, entraînant le silençage de l’ARNm du TGF-β1 et l’inhibition de la voie de transition épithélio-mésenchymateuse, retardant ainsi le processus de fibrose pulmonaire, ce qui constitue une nouvelle méthode de traitement et d’intervention contre la fibrose pulmonaire. Mots-clés : conception d’expériences (DOE) ; nanoparticules lipidiques (LNP) ; fibrose pulmonaire (PF) ; administration d’ARNsi ; facteur de croissance transformant β1 (TGF-β1). Produit: Excipients de qualité supérieure pour la transfection d'ADN/ARN (vente en gros), fournisseurs professionnels d'excipients pour la transfection d'ADN/ARN

Molécules. 15 juillet 2017 ; 22(7) : 1190. doi : 10.3390/molecules22071190. L'interaction entre les lipopeptides antiviraux et la membrane cellulaire est influencée par la longueur du lieur PEG Abstrait Un ensemble de lipopeptides a récemment été décrit pour son activité antivirale à large spectre contre les virus de la famille des Paramyxoviridae, dont le virus parainfluenza humain de type 3 et le virus Nipah. Parmi eux, le peptide VG-PEG24-Chol, doté d'un lieur PEG de 24 unités le reliant à une fraction cholestérol, s'est révélé être le meilleur peptide inhibiteur de la fusion membranaire. Nous avons évalué l'interaction de ce même ensemble de peptides avec des systèmes modèles de biomembranes et des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) humaines isolées. VG-PEG24-Chol a montré le taux d'insertion le plus élevé et figurait parmi les peptides induisant une modification plus importante de la pression de surface des membranes riches en cholestérol. Ce peptide a également montré une forte affinité pour les membranes des PBMC. Ces données apportent de nouvelles informations sur la dynamique des interactions peptide-membrane d'un groupe spécifique de peptides antiviraux, connus pour leur potentiel antiviral multipotent contre les paramyxovirus. Mots-clés: antiviral; cholestérol; membranes; paramyxovirus; peptides. Lieur PEG : Différents types et qualités de ces monodisperses sont facilement disponibles | SINOPEG

J Pharm Sci. 2020 févr.;109(2):981-991. doi: 10.1016/j.xphs.2019.10.052. Epub 2019 nov. Conjugaison de polyesters fonctionnalisés par des amines avec de la diméthylcaséine à l'aide de la transglutaminase microbienne Abstrait Les conjugués protéine-polymère sont utilisés en thérapeutique car ils présentent souvent une stabilité supérieure, une demi-vie in vivo prolongée et une immunogénicité inférieure à celle des protéines natives. La première partie de ce rapport décrit la synthèse enzymatique du poly(adipate de glycérol) (PGA(M)) par transestérification entre le glycérol et l'adipate de diméthyle en utilisant la lipase B de Candida antarctica. Le PGA(M) est un polyester hydrophile, biodégradable mais insoluble dans l'eau. Par acylation, le PGA(M) est modifié par l'acide 6-(Fmoc-amino)hexanoïque et par des chaînes latérales hydrophiles de poly(éthylène glycol) (mPEG12), ce qui rend le polymère hautement soluble dans l'eau. Cette étape est suivie de l'élimination des groupes protecteurs, le fluorénylméthyloxycarbonyle, pour générer un polyester à groupements amines primaires, à savoir le PGA(M)-g-NH2-g-mPEG12. La spectroscopie RMN 1H, la spectroscopie IRTF et la chromatographie par perméation de gel ont été utilisées pour déterminer la structure chimique et l'indice de polydispersité du PGA(M) avant et après modification. Dans la deuxième partie, nous analysons la conjugaison, médiée par la transglutaminase microbienne, de la protéine modèle diméthylcaséine avec le PGA(M)-g-NH₂-g-mPEG12 dans des conditions de réaction douces. La SDS-PAGE confirme la conjugaison protéine-polyester. Mots-clés: CAL-B ; polyester fonctionnalisé par amine ; polymérisation enzymatique ; transglutaminase microbienne (mTGase) ; poly(adipate de glycérol) (M) ; conjugué protéine-polymère.

Bioconjug Chem. 19 févr. 2025 ; 36(2) : 179-189. doi : 10.1021/acs.bioconjchem.4c00392. Publication en ligne le 20 janv. 2025. La pégylation du lieur dipeptide améliore l'indice thérapeutique et la pharmacocinétique des conjugués anticorps-médicament Abstrait Les charges utiles hydrophobes incorporées dans les conjugués anticorps-médicament (CAM) sont généralement supérieures aux charges utiles hydrophiles en termes de pénétration tumorale et de « mortalité indirecte » après libération des CAM. Cependant, elles sont sujettes à l'agrégation et à une clairance plasmatique accélérée, ce qui entraîne une réduction de l'efficacité et une augmentation de la toxicité des molécules CAM. L'incorporation de polyéthylène glycol (PEG) ou de groupes sucres dans les lieurs des CAM pour masquer l'hydrophobicité des charges utiles s'est avérée une alternative viable à l'adoption directe de charges utiles hydrophiles. Dans cette étude, des lieurs CAM incorporant du PEG ou des groupes sucres ont été synthétisés par modification de lieurs dipeptidiques, la monométhylauristatine E (MMAE) hydrophobe servant de charge utile hydrophobe exemplaire. Tous les agents de liaison médicamenteuse (ADC) ont été conjugués à RS7, un anticorps humanisé ciblant Trop-2, avec des valeurs de rapport médicament/anticorps (DAR) fixées à 4 ou 8. Parmi ceux-ci, la molécule ADC RS7-DL 11, comportant une fraction méthyl-PEG24 (mPEG24) comme chaîne latérale du lien Valine-Lysine-PAB (VK), a démontré une hydrophilie, une stabilité biophysique et une suppression tumorale maximales, ainsi qu'une demi-vie prolongée et une tolérance animale améliorée. En conclusion, grâce à la pégylation du lien dipeptidique traditionnel, nous avons démontré une technologie de conjugaison ADC optimisée, utilisable pour la conjugaison de charges utiles ultrahydrophobes, améliorant ainsi l'indice thérapeutique et le profil pharmacocinétique.

Langmuir. 1er juillet 2014 ;30(25) :7465-74. doi : 10.1021/la500403v. Publication en ligne le 17 juin 2014. Effet des espaceurs polyéthylène glycol, alkyle et oligonucléotidique sur la liaison, la structure secondaire et l'auto-assemblage des aptamères-amphiphiles FKN-S2 liant la fractalkine Abstrait Nous avons précédemment identifié un aptamère, nommé FKN-S2, qui se lie à la protéine de surface cellulaire fractalkine avec une affinité et une spécificité élevées. Dans cet article, une queue dialkyle hydrophobe en C16 a été ajoutée à l'aptamère pour créer un aptamère-amphiphile. Nous avons étudié comment la queue et une molécule espaceur de longueur et d'hydrophobicité variables, insérée entre la queue et la tête de l'aptamère, affectent la liaison, la structure et les propriétés d'auto-assemblage de l'aptamère-amphiphile. Nous avons synthétisé des aptamères-amphiphiles sans espaceur (NoSPR), avec des polyéthylène glycols (PEG4, PEG8, PEG24), des alkyles (C12 et C24) ou des oligonucléotides (T10 et T5 : 10 et 5 thymine, et A10 : 10 adénine). L'ajout de la queue a réduit l'affinité de liaison de l'aptamère-amphiphile de plus de 7,5 fois par rapport à l'aptamère libre. Les espaceurs alkyles hydrophobes ont entraîné la plus forte perte d'affinité, tandis que les espaceurs PEG hydrophiles ont amélioré l'affinité amphiphile, sans toutefois la restaurer à celle de l'aptamère libre. Il est intéressant de noter que les espaceurs oligonucléotidiques ont produit les amphiphiles présentant la plus forte affinité. La composition nucléotidique n'a cependant pas affecté l'affinité, les espaceurs T10 et A10 ayant une affinité égale. Les amphiphiles de l'espaceur oligonucléotidique présentaient la plus forte affinité, car l'espaceur oligonucléotidique augmentait l'affinité de l'aptamère libre ; l'aptamère FKN-S2 associé à l'espaceur oligonucléotidique présentait une affinité supérieure à celle de l'aptamère FKN-S2 libre. La spectroscopie de dichroïsme circulaire (CD) et les études de fusion thermique ont indiqué que l'aptamère forme un G-quadruplexe tige-boucle et intramoléculaire, et que la queue stabilisait fortement la formation du G-quadruplexe dans un tampon. L'imagerie par microscopie électronique à transmission cryogénique (cryo-TEM) a montré que les aptamères-amphiphiles, indépendamment de l'espaceur utilisé, s'auto-assemblaient en micelles et nanorubans, structures bicouches plates souvent torsadées. Enfin, des liposomes fonctionnalisés avec l'amphiphile FKN-S2 ont été incubés avec des cellules exprimant la fractalkine, et le degré de liaison dépendait de la concentration de l'amphiphile à la surface des liposomes.

Biosens Bioelectron. 15 sept. 2019:141:111477. doi: 10.1016/j.bios.2019.111477. Publication en ligne le 25 juin 2019. Nouvelle molécule de liaison PEG thiolé pour le développement de biocapteurs sur des surfaces en or Abstrait Les molécules de liaison modifiant la surface peuvent influencer directement les performances et la longévité des biocapteurs. Elles doivent permettre la fixation de la couche de reconnaissance biologique à la surface du capteur, ainsi que la protection de la surface contre l'encrassement. Des avancées récentes dans ce domaine ont identifié plusieurs facteurs clés susceptibles d'accroître l'efficacité, la stabilité et l'effet anti-encrassement d'une couche formée par des molécules de liaison modifiant la surface. Ce travail présente une procédure de synthèse simple, la caractérisation et l'application d'une nouvelle molécule de modification de surface thiolé-PEG (DSPEG2) pouvant servir de liaison polyvalente pour les surfaces d'or. Les analyses de la distribution spatiale moléculaire de DSPEG2 sur les surfaces d'or ont été réalisées par spectrométrie de masse des ions secondaires à temps de vol (TOF-SIMS) et spectroscopie photoélectrique des rayons X (XPS). L'immobilisation de DSPEG2 sur les surfaces d'or a été examinée par voltamétrie cyclique (VC), spectroscopie d'impédance électrochimique (SIE) et résonance plasmonique de surface (RPS). Nos résultats préliminaires ont démontré que DSPEG2 est une nouvelle molécule de liaison prometteuse qui peut être appliquée dans une large gamme de biocapteurs basés sur des surfaces en or. Mots clés : Anti-fouling ; Biocapteur ; Voltamétrie cyclique ; Spectroscopie d'impédance électrochimique ; Adsorption non spécifique ; PEG ; Résonance plasmonique de surface ; Liant synthétique.