Bioconjug Chem. 19 févr. 2025 ; 36(2) : 179-189. doi : 10.1021/acs.bioconjchem.4c00392. Publication en ligne le 20 janv. 2025.
La pégylation du lieur dipeptide améliore l'indice thérapeutique et la pharmacocinétique des conjugués anticorps-médicament
Abstrait
Les charges utiles hydrophobes incorporées dans les conjugués anticorps-médicament (CAM) sont généralement supérieures aux charges utiles hydrophiles en termes de pénétration tumorale et de « mortalité indirecte » après libération des CAM. Cependant, elles sont sujettes à l'agrégation et à une clairance plasmatique accélérée, ce qui entraîne une réduction de l'efficacité et une augmentation de la toxicité des molécules CAM. L'incorporation de polyéthylène glycol (PEG) ou de groupes sucres dans les lieurs des CAM pour masquer l'hydrophobicité des charges utiles s'est avérée une alternative viable à l'adoption directe de charges utiles hydrophiles. Dans cette étude, des lieurs CAM incorporant du PEG ou des groupes sucres ont été synthétisés par modification de lieurs dipeptidiques, la monométhylauristatine E (MMAE) hydrophobe servant de charge utile hydrophobe exemplaire. Tous les agents de liaison médicamenteuse (ADC) ont été conjugués à RS7, un anticorps humanisé ciblant Trop-2, avec des valeurs de rapport médicament/anticorps (DAR) fixées à 4 ou 8. Parmi ceux-ci, la molécule ADC RS7-DL 11, comportant une fraction méthyl-PEG24 (mPEG24) comme chaîne latérale du lien Valine-Lysine-PAB (VK), a démontré une hydrophilie, une stabilité biophysique et une suppression tumorale maximales, ainsi qu'une demi-vie prolongée et une tolérance animale améliorée. En conclusion, grâce à la pégylation du lien dipeptidique traditionnel, nous avons démontré une technologie de conjugaison ADC optimisée, utilisable pour la conjugaison de charges utiles ultrahydrophobes, améliorant ainsi l'indice thérapeutique et le profil pharmacocinétique.
