Bioorg Med Chem Lett. 1er mai 2018;28(8):1363-1370. est ce que je: 10.1016/j.bmcl.2018.03.005. Publication en ligne du 3 mars 2018.
ADC spécifiques au site et hydrophiles via un lieur ponté disulfure et un PEG ramifié
Résumé
Kadcyla® (T-DM1), un conjugué anticorps-médicament (ADC) pour le traitement du cancer du sein HER2+, a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en 2013. Un ADC de conjugaison aléatoire de lysine, il a des difficultés à contrôler le DAR et PK insatisfaisante en raison d’une répartition inégale du DAR. Il donne également lieu à une agrégation lors de la conjugaison en raison du caractère hydrophobe de la cytotoxine DM1. Le médicament de liaison du T-DM1, SMCC-DM1, est hydrophobe et nécessite un certain pourcentage de solvant organique tel que le DMA dans la solution de conjugaison, ce qui limite le processus de fabrication dans un dispositif compatible avec les solvants organiques et ajoute des coûts supplémentaires. Pour résoudre ces problèmes, une méthode de conjugaison spécifique au site a été développée impliquant une réduction complète de l'anticorps et une conjugaison complète avec le conjugateur-médicament de type pont, basée sur les travaux de Caddick et de ses collègues, pour obtenir un anticorps-médicament dirigé vers le site. conjugué avec DAR 4. Le conjugateur en forme de pont a été assemblé avec SMCC-DM1 et différentes longueurs de fragment polyéthylène glycol (PEG) hydrophile. En appliquant un fragment PEG dans la chaîne latérale du médicament de liaison, le solvant organique utilisé dans la conjugaison peut être réduit. Lorsque la longueur du PEG est d’environ 26 unités, le solvant organique n’est plus nécessaire dans la conjugaison. Réduire la quantité de solvant organique dans la conjugaison pourrait également diminuer l’apparition d’agrégation pendant la conjugaison. De plus, la configuration de conjugaison avec le conjugueur conçu a également été abordée dans l'article. L'affinité de liaison des ADC résultants n'a pas montré de diminution significative et le test cellulaire et l'étude animale ont montré des résultats comparables à ceux du T-DM1.
Mots clés : Conjugués anticorps-médicament ; Maytansine DM1; PEGlyation; Spécifique au site.
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