Revue Acc Chem Res. 4 janvier 2022 ; 55(1):2-12. doi : 10.1021/acs.accounts.1c00544. Publication en ligne le 1er décembre 2021.
Chimie des nanoparticules lipidiques pour l'administration d'ARN
Abstrait
Les nanoparticules lipidiques (LNP) sont un type de vésicules lipidiques possédant un noyau lipidique homogène. Ces vésicules sont largement utilisées pour l'administration de médicaments et d'acides nucléiques à petites molécules et ont récemment suscité beaucoup d'intérêt en raison de leur succès remarquable comme plateforme d'administration pour les vaccins à ARNm contre la COVID-19. Néanmoins, l'utilité de l'expression transitoire des protéines induite par l'ARNm va bien au-delà des vaccins contre les maladies infectieuses : elles sont également prometteuses pour les vaccins contre le cancer, les thérapies de remplacement des protéines et les composants d'édition génique pour les maladies génétiques rares. Cependant, l'ARNm nu est intrinsèquement instable et sujet à une dégradation rapide par les nucléases et à l'auto-hydrolyse. L'encapsulation de l'ARNm dans les LNP le protège des ribonucléases extracellulaires et facilite l'administration intracellulaire de l'ARNm. Dans cet article, nous abordons les principales caractéristiques des LNP pour l'administration d'ARN. Nous nous concentrons sur les LNP conçus pour l'administration d'ARNm ; Cependant, nous incluons également des exemples d'administration de siRNA-LNP lorsque cela est approprié afin de mettre en évidence les points communs et les différences dues à la structure de l'acide nucléique. Tout d'abord, nous présentons le concept des LNP, les avantages et les inconvénients de l'utilisation des acides nucléiques comme agents thérapeutiques, et le raisonnement général derrière la composition moléculaire des LNP. Nous soulignons également brièvement les succès cliniques les plus récents des thérapies à base d'acides nucléiques à base de LNP. Ensuite, nous décrivons la théorie et les méthodes d'auto-assemblage des LNP. L'idée commune derrière toutes les méthodes de préparation est d'induire des interactions électrostatiques entre l'acide nucléique et les lipides chargés et de favoriser la croissance des nanoparticules via des interactions hydrophobes. Troisièmement, nous décomposons la composition des LNP en accordant une attention particulière aux propriétés fondamentales et aux objectifs de chaque composant. Cela inclut les critères de conception moléculaire identifiés, l'approvisionnement commercial, l'impact sur le trafic intracellulaire et la contribution aux propriétés des LNP. L'un des composants clés des LNP est les lipides ionisables, qui initient la liaison électrostatique avec les membranes endosomales et facilitent la libération cytosolique ; Cependant, le rôle des autres composants lipidiques ne doit pas être négligé, car ils sont associés à la stabilité, à la clairance et à la distribution des LNP. Quatrièmement, nous examinons les attributs des constructions LNP dans leur ensemble qui peuvent fortement influencer la délivrance de l'ARN. Ces attributs sont la taille des LNP, leur charge, leur structure interne, leur empaquetage lipidique, leur hydratation membranaire, leur stabilité et leur affinité envers les biomacromolécules. Nous discutons également des techniques spécifiques utilisées pour examiner ces attributs et de la manière dont ils peuvent être ajustés. Enfin, nous offrons notre point de vue sur l'avenir des thérapies à base d'ARN et certaines questions qui subsistent dans le domaine de la formulation et de l'optimisation des LNP.
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