J Virol. 13 juin 2024;98(6):e0057824. est ce que je : 10.1128/jvi.00578-24. Publication en ligne le 20 mai 2024.
Un vaccin contre le virus Lassa à base d'ARNm-LNP induit une immunité protectrice chez la souris
Abstrait
Le virus de Lassa (LASV) est responsable de la fièvre hémorragique potentiellement mortelle. L'absence de contre-mesures médicales homologuées contre le LASV souligne l'urgence de développer de nouveaux vaccins contre le LASV, un objectif rendu difficile par la nécessité d'une installation de niveau de biosécurité 4 pour manipuler le LASV vivant. Nous avons étudié ici l'efficacité de vaccins à base de nanoparticules lipidiques d'ARNm (ARNm-LNP) exprimant le précurseur glycoprotéique (LASgpc) ou la nucléoprotéine (LCMnp) du LASV, le virus prototypique de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV), chez la souris. Deux doses de LASgpc- ou LCMnp-ARNm-LNP administrées par voie intraveineuse (iv) ont protégé les souris C57BL/6 d'une infection mortelle par un LCMV recombinant (r) exprimant un LASgpc modifié (rLCMV/LASgpc2m) inoculé par voie intracrânienne. L'immunisation intramusculaire (im) avec deux doses de LASgpc- ou LCMnp-ARNm-LNP a significativement réduit la charge virale chez les souris C57BL/6 inoculées par voie iv avec rLCMV/LASgpc2m. Des niveaux élevés de virémie et de létalité ont été observés chez les souris CBA inoculées par voie iv avec rLCMV/LASgpc2m, qui ont été abrogés par l'immunisation im avec deux doses de LASgpc-ARNm-LNP. L'efficacité protectrice de deux doses im de LCMnp-ARNm-LNP a été confirmée dans un modèle de maladie hémorragique mortelle chez des souris FVB inoculées par voie iv avec le rLCMV de type sauvage. Français Dans toutes les conditions testées, des niveaux négligeables et élevés d'anticorps spécifiques de LASgpc et de LCMnp ont été détectés chez les souris immunisées par l'ARNm-LNP, respectivement, mais des réponses robustes des lymphocytes T CD8+ spécifiques de LASgpc et de LCMnp ont été induites. En conséquence, le plasma des souris immunisées par l'ARNm-LNP de LASgpc n'a pas montré d'activité neutralisante. Nos résultats et les modèles murins de substitution de l'infection par le LASV, qui peuvent être étudiés à un niveau de bioconfinement réduit, fournissent une base essentielle pour le développement rapide de vaccins contre le LASV à base d'ARNm-LNP. IMPORTANCE Le virus de Lassa (LASV) est un mammarenavirus hautement pathogène responsable de plusieurs centaines de milliers d'infections chaque année dans les pays d'Afrique de l'Ouest, provoquant un nombre élevé de cas mortels de fièvre de Lassa (FL). Malgré son impact significatif sur la santé humaine, il n'existe pas de contre-mesures médicales cliniquement approuvées, sûres et efficaces contre la FL. L'exigence d'une installation de biosécurité de niveau 4 pour manipuler le virus LASV vivant a été l'un des principaux obstacles à la recherche et au développement de contre-mesures contre le virus LASV. Nous rapportons ici que deux doses de vaccins à base de nanoparticules lipidiques d'ARNm exprimant le précurseur glycoprotéique du virus LASV (LASgpc) ou la nucléoprotéine (LCMnp) du virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV), un mammarénavirus génétiquement proche du LASV, ont conféré une protection à des modèles murins de substitution recombinants basés sur le LCMV pour une infection mortelle par le virus LASV. Notamment, de fortes réponses des lymphocytes T CD8+ spécifiques de LASgpc et de LCMnp ont été détectées chez les souris immunisées par l'ARNm-LNP, alors qu'aucune activité de neutralisation du virus n'a été observée.
Mots clés : virus de Lassa ; fièvre hémorragique ; nanoparticule lipidique ; virus de la chorioméningite lymphocytaire ; ARNm ; mammarenavirus ; vaccins.
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