Biomedicines. 16 juin 2023 ;11(6):1735. doi : 10.3390/biomedicines11061735.
L'ARNm-LNP ASL thérapeutique pour le traitement de l'acidurie argininosuccinique permet un bénéfice de survie dans un modèle murin
Abstrait
L'acidurie argininosuccinique (AAS) est un trouble métabolique causé par un déficit en argininosuccinate lyase (ASL), qui clive l'acide argininosuccinique en arginine et fumarate dans le cycle de l'urée. Ce déficit entraîne un dysfonctionnement hépatocytaire, une hyperammoniémie, une encéphalopathie et une alcalose respiratoire. Nous décrivons ici une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement de l'AAS, basée sur l'ARN messager modifié par des nucléosides (ARNmod) formulé dans des nanoparticules lipidiques (LNP). Afin d'optimiser l'ARNm codant pour l'ASL, nous avons modifié sa coiffe, ses régions non traduites 5' et 3', sa séquence codante et sa queue poly(A). Nous avons testé plusieurs optimisations de l'ARNm formulé dans des cellules humaines et des souris C57BL/6 sauvages. La protéine ASL a montré une expression robuste in vitro et in vivo et un profil de sécurité favorable, avec une faible sécrétion de cytokines et de chimiokines, même après administration de doses croissantes d'ARNm-LNP d'ASL. Dans le modèle murin ASLNeo/Neo d'ASLD, l'administration intraveineuse du principal candidat thérapeutique, le LNP-ASL CDS2, a considérablement amélioré la survie des souris. Administrées deux fois par semaine, des doses plus faibles ont partiellement protégé les souris, tandis que 3 mg/kg de LNP-ASL CDS2 les ont totalement protégées. Ces résultats démontrent le potentiel considérable de l'ARNm codant pour l'ASL modifié, formulé à partir de LNP, comme alternative efficace aux approches basées sur les AAV pour le traitement de l'ASA.
Mots-clés : déficit en argininosuccinate lyase (ASLD) ; acidurie argininosuccinique (ASA) ; nanoparticules lipidiques-ARNm (LNP-ARNm) ; optimisation de l'ARNm ; ARNm thérapeutique ; maladie rare.
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