J Control Release. 10 oct. 2025;386:114126. doi: 10.1016/j.jconrel.2025.114126. Epub 14 août 2025.

Un nouveau lipide ionisable avec des améliorations complètes de la puissance de transfection, du profil immunitaire et de la sécurité des nanoparticules lipidiques

Résumé
Le lipide cationique ionisable est essentiel pour la construction de nanoparticules lipidiques (LNP) destinées à l'administration d'ARNm. Ici, nous avons rapporté la conception rationnelle et l'évaluation du FS01, un nouveau lipide cationique ionisable intégrant une queue hydrophobe modifiée par un ortho-butylphényle dans une architecture de tête lipidique à base de squaramide. Des simulations de dynamique moléculaire ont révélé que le FS01 améliore la stabilité de l'ARNm grâce à des interactions d'empilement π-π entre sa queue aromatique et les cycles aromatiques des nucléobases, ainsi que par des liaisons hydrogène via la tête squaramide. Les LNP-FS01 ont démontré des tailles de particules plus petites (∼ 70 nm), une efficacité d'encapsulation élevée (> 90 %) et une performance supérieure d'administration d'ARNm par voies intramusculaire, sous-cutanée et intraveineuse chez la souris par rapport aux lipides approuvés par la FDA (Dlin-MC3-DMA, SM-102, ALC-0315). Dans les modèles de vaccins prophylactiques (virus de la varicelle et du zona et virus de l'hépatite B), les formulations de LNP-FS01 ont suscité des anticorps robustes spécifiques à l'antigène, des lymphocytes B mémoire et des lymphocytes T orientés Th1 réponses, surpassant les LNP de référence. De plus, le profilage transcriptomique et les évaluations de sécurité ont démontré que le LNP-FS01 induisait une activation immunitaire innée bien équilibrée avec une inflammation et une toxicité hépatique minimales, contrastant avec la réactogénicité prononcée des LNP Dlin-MC3-DMA et ALC-0315. Ces résultats ont mis en évidence le FS01 comme un candidat lipide ionisable prometteur pour les thérapies à base d'ARNm, offrant une efficacité d'administration, une immunogénicité et une sécurité améliorées, avec des applications potentielles s'étendant au-delà des vaccins à l'édition génique et aux thérapies de remplacement protéique.

Mots-clés : Immunogénicité ; Inflammation ; Lipide cationique ionisable ; Nanoparticule lipidique ; Réactogénicité ; Interaction d'empilement π-π.

Produit : lipides pour LNP