Adv Sci (Weinh). 2026 Mar;13(17):e18356. doi: 10.1002/advs.202518356. Epub 2026 Jan 20.
Un nanoréacteur programmable orchestre une cascade de détection d'ADN pour amplifier l'activation de cGAS-STING pour l'immunothérapie du cancer
Résumé
La voie cGAS-STING, un mécanisme critique de détection de l'ADN cytosolique dans l'immunité innée, est très prometteuse pour l'immunothérapie du cancer. Cependant, les thérapies conventionnelles endommageant l'ADN manquent de spécificité tumorale et causent des dommages aux tissus sains. De plus, les cellules dendritiques (CD), centrales dans la réponse immunitaire médiée par STING, présentent une immunosuppression extrinsèque via des récepteurs inhibiteurs tels que la protéine 3 à domaine mucine et immunoglobuline des cellules T (TIM-3), ce qui altère l'internalisation de l'ADN et l'activation ultérieure de la voie. Ici, nous avons conçu un nanoréacteur induit par le stress des télomères composé d'un cadre zéolitique imidazolate-8 sensible au pH encapsulant de la 6-thio-2'-désoxyguanosine (6-thio-dG) ciblant la télomérase, avec des anticorps anti-TIM-3 (αTIM-3) adsorbés sur sa surface. Après accumulation dans la tumeur, le nanoréacteur se dégrade dans le microenvironnement tumoral acide, libérant la 6-thio-dG pour induire des dommages à l'ADN télomérique spécifiques aux cellules tumorales. Simultanément, l'αTIM-3 bloque les récepteurs TIM-3 sur les CD, améliorant ainsi leur internalisation de l'ADN libéré. Cette stratégie à double action entraîne une activation robuste de cGAS-STING, améliorant la production d'interféron de type I et la maturation des CD. Dans des modèles murins de tumeurs immunogènes et faiblement immunogènes, le nanoréacteur supprime significativement la croissance tumorale et prolonge la survie. En couplant le stress télomérique intrinsèque à la tumeur avec l'inhibition des points de contrôle extrinsèques aux CD, ce travail établit une plateforme de précision pour l'activation de la voie cGAS-STING, présentant une stratégie thérapeutique prometteuse pour les tumeurs malignes positives à la télomérase.
Mots-clés : blocage de TIM-3 ; voie cGAS-STING ; immunothérapie ; nanoparticules ; stress télomérique.
Produit : 8-arm PEG-OH-40K
