Mol Cancer Ther. 2017 janvier;16(1):116-123. est ce que je: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0343. Publication en ligne du 9 novembre 2016.
Optimisation d'un lieur PEGylé Glucuronide-Monométhylauristatin E pour les conjugués anticorps-médicament
Résumé
L’émergence de conjugués anticorps-médicament (ADC), tels que le brentuximab vedotin et l’ado-trastuzumab emtansine, a conduit à des efforts accrus pour identifier de nouvelles charges utiles et développer des technologies améliorées de liaison médicamenteuse. La plupart des charges utiles d'anticorps confèrent une hydrophobicité significative à l'ADC, ce qui entraîne une clairance plasmatique accélérée et une activité in vivo sous-optimale, en particulier pour les conjugués présentant des ratios médicament/anticorps (DAR) élevés. Nous avons récemment signalé l'incorporation d'un polymère PEG24 discret en tant que chaîne latérale dans un lieur monométhylauristatin E (MMAE) β-glucuronidase-clivable pour fournir des conjugués DAR 8 homogènes avec une clairance plasmatique diminuée et une activité antitumorale accrue dans les modèles de xénogreffe par rapport à un non- Contrôle PEGylé. Dans ce travail, nous avons optimisé le lieur médicamenteux en minimisant la taille de la chaîne latérale du PEG et en incorporant un maléimide auto-stabilisant pour empêcher la déconjugaison de la charge utile in vivo. Plusieurs lieurs PEG-glucuronide-MMAE ont été préparés avec une taille de PEG allant jusqu'à 24 éthylène. des unités d'oxyde et des ADC DAR 8 homogènes ont été évalués. Une relation claire a été observée entre la longueur du PEG et la pharmacologie du conjugué lors de tests in vivo. Des chaînes de PEG plus longues entraînaient une clairance plus lente, avec une longueur seuil de PEG8 au-delà de laquelle la clairance n'était pas affectée. Les conjugués portant du PEG d'une longueur suffisante pour minimiser la clairance plasmatique ont fourni une fenêtre thérapeutique plus large par rapport aux conjugués à libération plus rapide portant des PEG plus courts. Un lieur principal glucuronide-MMAE pégylé a été identifié incorporant un maléimide auto-stabilisant et une chaîne latérale PEG12 a émergé de ces efforts, permettant des conjugués DAR 8 très puissants et homogènes et est à l'étude pour les futurs programmes ADC. Mol Cancer Ther; 16(1); 116-23. ©2016 AACR.
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