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Nanoparticules lipidiques hyperramifiées à base de lipoïdes pour la régulation bidirectionnelle de l'accumulation de collagène dans la fibrose hépatique February 13,2023.
J Commande de libération. 10 mai 2020;321:629-640. doi : 10.1016/j.jconrel.2020.02.049. Epub 2020 Mar 2.

Nanoparticules lipidiques hyperramifiées à base de lipoïdes pour la régulation bidirectionnelle de l'accumulation de collagène dans la fibrose hépatique

Jian-Bin Qiao, Qian-Qian Fan, Cheng-Lu Zhang, Jaiwoo Lee, Junho Byun, Lei Xing, Xiang-Dong Gao, Yu -Kyoung Oh, Hu-Lin Jiang

Résumé

La fibrose hépatique entraîne plus d'un million de décès chaque année dans le monde. Les cellules étoilées hépatiques (CSH) ont été identifiées comme les principaux exécutants de la fibrose hépatique. Malheureusement, aucun médicament n'a encore été approuvé pour une utilisation clinique contre la fibrose hépatique, en grande partie parce que les médicaments testés n'ont pas pu accéder aux CSH et éliminer efficacement l'accumulation de collagène impliquée dans la fibrogenèse. Ici, nous avons conçu un système efficace d'administration de lipides ciblant les HSC qui transportait des siARN doubles destinés à la fois à inhiber la synthèse du collagène et à favoriser la dégradation du collagène, dans le but de réaliser une fibrose anti-hépatique améliorée par une régulation bidirectionnelle de l'accumulation de collagène. Le système de délivrance a été construit en utilisant des lipoïdes hyperramifiés cationiques amphiphiles (C15-PA) pour la complexation des siARN et des lipoïdes auxiliaires (cholestérol-polyéthylène glycol-vitamine A, Chol-PEG-VA) pour le ciblage des CSH. Les nanoparticules lipidiques (VLNP) décorées de vitamine A et hyperramifiées à base de lipides générées ont montré une excellente capacité de liaison aux gènes et une efficacité de transfection, et ont amélioré la livraison des siARN aux CSH. Les souris fibrotiques traitées avec des VLNP à double charge d'ARNsi ont montré une grande réduction de l'accumulation de collagène observée dans ce modèle ; l'effet accru de la régulation bidirectionnelle a réduit le niveau d'accumulation de collagène chez les souris traitées à presque celui observé chez les souris normales. Il n'y avait aucun signe notable de toxicité ou d'inflammation des tissus chez les souris exposées à l'administration intraveineuse répétée des VLNP à double charge d'ARNsi. En conclusion, nos résultats indiquent que les VLNP biocompatibles conçues pour exploiter un ciblage précis et une stratégie de régulation bidirectionnelle efficace sont prometteuses pour le traitement de la fibrose hépatique.

Mots clés : Régulation bidirectionnelle ; Accumulation de collagène; Cellules étoilées hépatiques ; Nanoparticules lipidiques à base de lipoïdes ; Fibrose hépatique; ARNsi.


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Abréviation : HOOC-PEG-COOH

Nom : α,ω-Dicarboxyl poly(éthylène glycol)




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