Hydrogels injectables chimiquement réticulés in situ pour l'administration sous-cutanée de trastuzumab dans le traitement du cancer du sein
Yu-Wen Lo, Ming-Thau Sheu, Wen-Hsuan Chiang, Ya-Ling Chiu, Chia-Mu Tu, Wen-Yu Wang , Ming-Hsi Wu, Yu-Cheng Wang, Maggie Lu, Hsiu-O Ho
Résumé
Récemment, de nouvelles approches pour la délivrance d'anticorps thérapeutiques ont attiré beaucoup d'attention, en particulier les formulations à libération prolongée. Cependant, les formulations à libération prolongée capables de transporter une charge élevée d'anticorps restent un défi pour une utilisation pratique. Dans cette étude, un nouvel hydrogel injectable composé d'acide γ-polyglutamique modifié au maléimide (γ-PGA-MA) et de poly (éthylène glycol) à 4 bras fonctionnalisé en thiol (PEG-SH à 4 bras) a été développé pour le traitement sous-cutané délivrance du trastuzumab. Le γ-PGA-MA et le PEG-SH à 4 bras ont formé un hydrogel par des réactions thiol-maléimide, qui avaient des propriétés de fluidification par cisaillement et des comportements rhéologiques réversibles. De plus, une teneur élevée en trastuzumab (> 100 mg/mL) a pu être chargée dans cet hydrogel, et le trastuzumab a démontré une libération prolongée sur plusieurs semaines par attraction électrostatique. En outre, le trastuzumab libéré de l'hydrogel avait une stabilité adéquate en termes d'intégrité structurelle, de bioactivité de liaison et d'effet antiprolifératif sur les cellules BT-474. Les études pharmacocinétiques ont démontré que l'hydrogel chargé de trastuzumab (Her-hydrogel-10, composé de 1,5 % de γ-PGA-MA, 1,5 % de PEG-SH à 4 bras et 10 mg/mL de trastuzumab) et l'hydrogel chargé de trastuzumab/Zn (Her /Zn-hydrogel-10, composé de 1,5 % de γ-PGA-MA, 1,5 % de PEG-SH à 4 bras, 5 mM de ZnCl2 et 10 mg/mL de trastuzumab) pourrait abaisser la concentration plasmatique maximale (Cmax) par rapport à la solution de trastuzumab . De plus, Her/Zn-hydrogel-10 était mieux à même de libérer le trastuzumab de manière contrôlée, ce qui a été attribué à l'attraction électrostatique et à la formation de nanocomplexes trastuzumab/Zn. Dans un modèle tumoral de xénogreffe BT-474, Her-hydrogel-10 a eu un effet inhibiteur de la croissance tumorale similaire à celui de la solution de trastuzumab. En revanche, Her/Zn-hydrogel-10 présentait une capacité supérieure d'inhibition de la croissance tumorale en raison de la fonctionnalité de Zn. Cette étude a démontré que cet hydrogel a un potentiel en tant que support pour la livraison locale et systémique de protéines et d'anticorps. DÉCLARATION D'IMPORTANCE : Récemment, de nouvelles formulations à libération prolongée d'anticorps thérapeutiques ont attiré beaucoup d'attention. Cependant, ces formulations devraient être capables de transporter une charge élevée d'anticorps en raison de la dose élevée requise, et ces formulations restent un défi pour une utilisation pratique. Dans cette étude, un nouvel hydrogel chimiquement réticulé injectable a été développé pour l'administration sous-cutanée de trastuzumab. Ce nouvel hydrogel possédait les caractéristiques idéales de chargement d'une teneur élevée en trastuzumab (> 100 mg/mL), d'une libération prolongée de trastuzumab sur plusieurs semaines et du maintien d'une stabilité adéquate du trastuzumab. Des études in vivo ont démontré qu'un hydrogel chargé de trastuzumab possédait la capacité de libération contrôlée de trastuzumab et maintenait une efficacité antitumorale identique à celle du trastuzumab. Ces résultats impliquaient qu'un hydrogel à base de γ-PGA-MA et de PEG-SH à 4 bras a un grand potentiel pour servir de support pour l'administration locale ou systémique de protéines thérapeutiques ou d'anticorps. Des études in vivo ont démontré qu'un hydrogel chargé de trastuzumab possédait la capacité de libération contrôlée de trastuzumab et maintenait une efficacité antitumorale identique à celle du trastuzumab. Ces résultats impliquaient qu'un hydrogel à base de γ-PGA-MA et de PEG-SH à 4 bras a un grand potentiel pour servir de support pour l'administration locale ou systémique de protéines thérapeutiques ou d'anticorps. Des études in vivo ont démontré qu'un hydrogel chargé de trastuzumab possédait la capacité de libération contrôlée de trastuzumab et maintenait une efficacité antitumorale identique à celle du trastuzumab. Ces résultats impliquaient qu'un hydrogel à base de γ-PGA-MA et de PEG-SH à 4 bras a un grand potentiel pour servir de support pour l'administration locale ou systémique de protéines thérapeutiques ou d'anticorps.
Mots clés : Hydrogels injectables ; Acide γ-polyglutamique modifié maléimide; Libération prolongée; Poly(éthylène glycol) à 4 bras fonctionnalisé en bout de thiol ; Trastuzumab.
Produits associés
Abréviation : 4 bras PEG-SH
Nom: thiol poly (éthylène glycol) à 4 bras
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