Biomaterials. 2026 févr. ; 325 : 123568. doi : 10.1016/j.biomaterials.2025.123568. Publication en ligne : 19 juil. 2025.
Une plateforme d'hydrogel à contrôle temporel orchestre la reprogrammation métabolique et l'activation immunitaire induite par la cuproptose contre le cancer du sein triple négatif
Abstrait
Le cancer du sein triple négatif (CSTN) représente un défi thérapeutique majeur en raison de sa plasticité métabolique et de son microenvironnement immunosuppresseur. Dans cette étude, nous présentons un système d'hydrogel à libération séquentielle de médicament (SeqGel) qui reprogramme le métabolisme tumoral et module le microenvironnement immunitaire afin de supprimer la croissance et la métastase du CSTN. Ce système d'hydrogel injectable à base de polyéthylène glycol (PEG) permet une biodégradation modulable en 48 h, assurant ainsi une administration péritumorale répétée et une libération contrôlée et localisée du médicament. Plus précisément, le dichloroacétate, une petite molécule hydrosoluble, est rapidement libéré pour rediriger le métabolisme des cellules tumorales de la glycolyse vers la phosphorylation oxydative, réduisant ainsi l'accumulation d'acide lactique, limitant l'absorption de glucose et augmentant la sensibilité des cellules cancéreuses aux dommages mitochondriaux. Cette libération est suivie d'une libération prolongée de nanoparticules polymères PED@tCu, chargées d'un complexe de cuivre sensible au pH, qui facilitent une délivrance intracellulaire efficace et une localisation mitochondriale ciblée, inhibant spécifiquement la fonction du complexe II. Sur le plan mécanistique, l'intervention métabolique ordonnée renforce l'immunité antitumorale en activant la voie AMPK, en favorisant la dégradation de PD-L1 et en stimulant l'expression du CMH I afin d'améliorer la présentation des antigènes. Dans des modèles de tumeurs sous-cutanées 4T1, le SeqGel a efficacement inhibé la croissance tumorale et réduit significativement les métastases pulmonaires et ganglionnaires en favorisant l'infiltration de lymphocytes T CD8+ et en induisant la déplétion des lymphocytes T régulateurs. Cette étude établit un paradigme de synergie métabolique et immunitaire, offrant une stratégie prometteuse pour cibler les cancers agressifs par une immunothérapie chronométabolique.
Mots clés :Hydrogel ; Cudroptose immunogène ; Immunothérapie ; Reprogrammation métabolique ; Libération séquentielle de médicaments.
Produit: PEG-SG à 4 bras
