Bioorg Med Chem Lett. 1er mai 2018;28(8):1363-1370. est ce que je: 10.1016/j.bmcl.2018.03.005. Publication en ligne du 3 mars 2018. ADC spécifiques au site et hydrophiles via un lieur ponté disulfure et un PEG ramifié Résumé Kadcyla® (T-DM1), un conjugué anticorps-médicament (ADC) pour le traitement du cancer du sein HER2+, a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en 2013. Un ADC de conjugaison aléatoire de lysine, il a des difficultés à contrôler le DAR et PK insatisfaisante en raison d’une répartition inégale du DAR. Il donne également lieu à une agrégation lors de la conjugaison en raison du caractère hydrophobe de la cytotoxine DM1. Le médicament de liaison du T-DM1, SMCC-DM1, est hydrophobe et nécessite un certain pourcentage de solvant organique tel que le DMA dans la solution de conjugaison, ce qui limite le processus de fabrication dans un dispositif compatible avec les solvants organiques et ajoute des coûts supplémentaires. Pour résoudre ces problèmes, une méthode de conjugaison spécifique au site a été développée impliquant une réduction complète de l'anticorps et une conjugaison complète avec le conjugateur-médicament de type pont, basée sur les travaux de Caddick et de ses collègues, pour obtenir un anticorps-médicament dirigé vers le site. conjugué avec DAR 4. Le conjugateur en forme de pont a été assemblé avec SMCC-DM1 et différentes longueurs de fragment polyéthylène glycol (PEG) hydrophile. En appliquant un fragment PEG dans la chaîne latérale du médicament de liaison, le solvant organique utilisé dans la conjugaison peut être réduit. Lorsque la longueur du PEG est d’environ 26 unités, le solvant organique n’est plus nécessaire dans la conjugaison. Réduire la quantité de solvant organique dans la conjugaison pourrait également diminuer l’apparition d’agrégation pendant la conjugaison. De plus, la configuration de conjugaison avec le conjugueur conçu a également été abordée dans l'article. L'affinité de liaison des ADC résultants n'a pas montré de diminution significative et le test cellulaire et l'étude animale ont montré des résultats comparables à ceux du T-DM1. Mots clés : Conjugués anticorps-médicament ; Maytansine DM1; PEGlyation; Spécifique au site. Pour plus d'informations sur le produit, veuillez nous contacter à : Tél. aux États-Unis : 1-844-782-5734 Tél. aux États-Unis : 1-844-QUAL-PEG CHN Tél. : 400-918-9898 E-mail : sales@sinopeg.com

ACS Oméga. 23 août 2023;8(35):32043-32052. est ce que je: 10.1021/acsomega.3c03952. Collection électronique 2023, 5 septembre. Évaluation de la cytocompatibilité des hydrogels PEG-méthylsulfone Résumé Les macromères de poly(éthylène) glycol (PEG) dérivés de méthylsulfone peuvent être biofonctionnalisés avec des ligands thiolés et réticulés avec des agents de réticulation à base de thiol pour obtenir des hydrogels PEG bioactifs pour l'encapsulation cellulaire in situ. Les réactions méthylsulfonyl-thiol (MS-SH) présentent plusieurs avantages à cet effet par rapport à d’autres systèmes de réticulation à base de thiol. Ils procèdent avec une cinétique d’encapsulation adéquate et réglable, ils atteignent un degré de conversion élevé avec une bonne sélectivité et génèrent des produits de réaction stables. Nos travaux antérieurs ont démontré la cytocompatibilité des hydrogels PEG-MS/thiol réticulés en contact avec les fibroblastes. Cependant, la cytocompatibilité de la réaction de réticulation MS-SH in situ elle-même, qui génère de l'acide méthylsulfinique comme sous-produit au niveau du site réticulé, reste à évaluer. Ces études sont nécessaires pour évaluer le potentiel de ces systèmes pour des applications in vivo. Nous effectuons ici une étude approfondie de cytocompatibilité des hydrogels de PEG lors de la réticulation in situ par la réaction méthylsulfonyl-thiol. Nous comparons ces résultats avec les PEG réticulés maléimide-thiol qui sont bien établis pour la culture cellulaire et les expériences in vivo et n'impliquent pas la libération d'un sous-produit. Nous montrons que les fibroblastes et les cellules endothéliales restent viables après polymérisation in situ de gels de méthylsulfonyl-thiol au sommet des couches cellulaires. La viabilité cellulaire semble meilleure qu’après réticulation in situ d’hydrogels avec la chimie maléimide-thiol. Le phénotype pro-inflammatoire des cellules endothéliales est faible et similaire à celui obtenu par la réaction maléimide-thiol. Enfin, aucune activation des monocytes n'est observée. Dans l’ensemble, ces résultats démontrent que la chimie du méthylsulfonyl-thiol est cytocompatible et ne déclenche pas de réponses pro-inflammatoires élevées dans les cellules endothéliales et les monocytes. Ces résultats rendent les produits chimiques à base de méthylsulfonyl-thiol éligibles pour des tests in vivo et éventuellement des applications cliniques à l'avenir. Pour plus d'informations sur le produit, veuillez nous contacter à : Tél. aux États-Unis : 1-844-782-5734 Tél. aux États-Unis : 1-844-QUAL-PEG CHN Tél. : 400-918-9898 E-mail : sales@sinopeg.com

Libération du contrôle J. nov. 2024 : 375 : 74-89. est ce que je: 10.1016/j.jconrel.2024.08.049. Publication en ligne le 5 septembre 2024. Optimisation d'un lieur PEGylé en forme de pendentif pour les conjugués anticorps-médicament Résumé Dans ce travail, nous avons conçu et développé des conjugués anticorps-médicament (ADC) capables de libérer efficacement le médicament après clivage enzymatique du fragment de liaison par les protéases tumorales. Les agents de liaison anticorps-médicament que nous avons utilisés sont le résultat d'une optimisation rationnelle d'un agent de liaison PEGylé précédemment signalé, PUREBRIGHT® MA-P12-PS, qui présentait d'excellentes capacités de chargement de médicament mais manquait d'un mécanisme intégré de décharge de médicament, limitant ainsi la puissance de l'agent de liaison médicamenteux résultant. ADC. Pour remédier à cette limitation, nous avons choisi d'incorporer un déclencheur sensible à la protéase dans le lieur afin de favoriser la libération d'un médicament « sans PEG » à l'intérieur des cellules tumorales et, par conséquent, d'obtenir des ADC puissants. Actuellement, la plupart des ADC commercialisés sont basés sur le dipeptide Val-Cit suivi d'un espaceur auto-immolant pour libérer le médicament sous sa forme non modifiée. Ici, nous avons sélectionné deux séquences peptidiques non traditionnelles, un dipeptide Phe-Gly et un tripeptide Val-Ala-Gly, et avons placé l'une ou l'autre entre le médicament d'un côté (extrémité N) et le reste du lieur, y compris le PEG. moitié, de l’autre côté (C-terminus), sans groupe auto-immolant. Nous avons constaté que les deux agents de liaison répondaient à la cathepsine B, une enzyme lysosomale de référence, et libéraient un catabolite médicamenteux sans PEG, comme souhaité. Nous avons ensuite utilisé les deux agents de liaison pour générer des ADC basés sur le trastuzumab (un anticorps ciblant HER2) et le DM1 (un agent cytotoxique ciblant les microtubules) avec un rapport médicament/anticorps (DAR) moyen de 4 ou 8. Les ADC ont été restaurés. cytotoxicité in vitro, proportionnelle à la charge en DM1 et généralement plus élevée pour les ADC portant Val-Ala-Gly dans leur structure. Dans un modèle murin de cancer de l'ovaire, l'ADC DAR 8 basé sur Val-Ala-Gly s'est mieux comporté que Kadcyla® (un ADC approuvé de DAR 3.5 utilisé comme contrôle tout au long de cette étude), conduisant à une réduction plus élevée du volume tumoral et à une survie médiane plus prolongée. . Pris ensemble, nos résultats décrivent un processus d’optimisation de lieur réussi et encouragent l’application du tripeptide Val-Ala-Gly comme alternative aux autres déclencheurs sensibles à la protéase existants pour les ADC. Mots clés : Conjugué anticorps-médicament ; Thérapie anticancéreuse ; Lieur peptidique clivable ; Livraison de médicaments ; Optimisation; CHEVILLE. Pour plus d'informations sur le produit, veuillez nous contacter à : Tél. aux États-Unis : 1-844-782-5734 Tél. aux États-Unis : 1-844-QU...

Molécules. 3 décembre 2022;27(23):8501. est ce que je: 10.3390/molecules27238501. Développement de réactifs phosphoramidites pour la synthèse d'oligonucléotides base-labiles modifiés avec un lieur aminoalkyle linéaire et amino-PEG à l'extrémité 3' Résumé Les oligonucléotides comportant un lieur amino à l'extrémité 3' sont utiles pour la préparation d'oligonucléotides conjugués. Cependant, les nucléosides chimiquement modifiés, instables dans des conditions basiques, ne peuvent pas être incorporés dans des oligonucléotides par la méthode classique impliquant la préparation d'oligonucléotides portant un lieur 3'-amino. Par conséquent, nous avons conçu des phosphoramidites protégés par Fmoc pour la synthèse d'oligonucléotides base-labiles modifiés avec un lieur 3'-amino. Les phosphoramidites résultants ont ensuite été incorporés avec succès dans des oligonucléotides portant un lieur 3'-amino. Diverses solutions de base ont été étudiées pour protéger l'élimination des groupes. Tous les groupes protecteurs ont été éliminés en traitant les oligonucléotides avec de la méthylamine aqueuse à 40 % à température ambiante pendant 2 h. Ainsi, le temps et la température de déprotection ont été considérablement réduits par rapport aux conditions conventionnelles (28 % NH3 aq., 55 °C, 17 h). De plus, les groupes protecteurs oligonucléotidiques pourraient être éliminés à l’aide d’une base douce (par exemple, une solution méthanolique de carbonate de potassium 50 mM). De plus, des oligonucléotides base-labiles portant un lieur amino à l'extrémité 3' ont été synthétisés avec succès à l'aide des réactifs phosphoramidite développés, soulignant l'utilité de notre stratégie. Mots clés : 3â²-modification ; un lieur amino; oligonucléotide base-labile; conjugué. Pour plus d'informations sur le produit, veuillez nous contacter à : Tél. aux États-Unis : 1-844-782-5734 Tél. aux États-Unis : 1-844-QUAL-PEG CHN Tél. : 400-918-9898 E-mail : sales@sinopeg.com

F. J Hématol. 2020 mai ; 189(3) : 442-451. est ce que je: 10.1111/bjh.16254. Publication en ligne le 27 décembre 2019. Les patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités par PEGasparaginase développent des anticorps contre le PEG et le lieur succinate Résumé L'asparaginase conjuguée au polyéthylène glycol (PEG) (PEGasparaginase) est essentielle pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique. Nous avons développé un test identifiant les anticorps contre le fragment PEG, le lieur et le médicament lui-même chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité à la PEGasparaginase. Dix-huit patients traités selon le protocole DCOG ALL-11, présentant une réaction d'hypersensibilité neutralisante à la PEGasparaginase aux premières doses de PEGasparaginase en induction (12 patients) ou en intensification après interruption de plusieurs mois (6 patients) ont été inclus. ELISA a été utilisé pour mesurer les anticorps, en les enrobant avec le lieur succinimidyl succinate conjugué à la BSA, au PEGfilgrastim et à l'asparaginase d'Escherichia coli, et en utilisant la PEGasparaginase hydrolysée et le mPEG5 000 pour la compétition. Des anticorps anti-PEG ont été détectés chez tous les patients (IgG 100 % ; IgM 67 %) dont 39 % avaient exclusivement des anticorps anti-PEG. Des anticorps anti-PEG préexistants ont également été détectés chez des patients n’ayant jamais reçu de traitement PEGylé (58 % d’IgG ; 21 % d’IgM). Les anticorps dirigés contre le liant SS ont été principalement détectés lors de l'induction (50 % d'IgG ; 42 % d'IgM). Des anticorps anti-asparaginase ont été détectés dans seulement 11 % des cas lors de l'induction mais dans 94 % des cas lors de l'intensification. En conclusion, les anticorps anti-PEG et anti-SS-linker jouent principalement un rôle dans la réponse immunogène à la PEGasparaginase lors de l'induction. Ainsi, le passage à l’asparaginase native d’E. coli serait une option pour un traitement adéquat à l’asparaginase. Mots clés : PEGasparaginase ; leucémie lymphoblastique aiguë; anticorps. Pour plus d'informations sur le produit, veuillez nous contacter à : Tél. aux États-Unis : 1-844-782-5734 Tél. aux États-Unis : 1-844-QUAL-PEG CHN Tél. : 400-918-9898 E-mail : sales@sinopeg.com

Revue Nanomedicine (Lond). Avril 2016;11(7):851-65. est ce que je: 10.2217/nnm.16.28. Fonctionnalisation de la surface des nanoparticules d'or : monocouche mixte versus lieur de cheville hétérobifonctionnel Résumé Pour créer un traitement aux nanoparticules d'or (AuNP) cliniquement pertinent, la surface doit être fonctionnalisée avec plusieurs ligands tels que des médicaments, des agents antisalissure et des fractions de ciblage. Cependant, attacher plusieurs ligands de chimies et de longueurs différentes, tout en garantissant qu’ils conservent tous leur fonctionnalité biologique, reste un défi. Cette revue compare les deux méthodes de cofonctionnalisation de surface les plus largement utilisées, à savoir les monocouches mixtes et les lieurs hétéro-bifonctionnels. Bien qu'il existe de nombreuses études in vitro utilisant avec succès les deux arrangements de surface, il existe peu de consensus quant à leurs mérites relatifs. Des études animales et précliniques ont démontré l'efficacité de la fonctionnalisation monocouche mixte et, bien que certains résultats in vitro prometteurs aient été rapportés pour les AuNP coiffées par un lieur PEG, les avantages potentiels de l'approche ne sont pas encore entièrement compris. Pour plus d'informations sur le produit, veuillez nous contacter à : Tél. aux États-Unis : 1-844-782-5734 Tél. aux États-Unis : 1-844-QUAL-PEG CHN Tél. : 400-918-9898 E-mail : sales@sinopeg.com

J Mater Chem B. 7 avril 2021;9(13):2993-2997. est ce que je: 10.1039/d0tb02911d. Publication en ligne le 16 mars 2021. Un court lieur PEG modifie la pharmacocinétique in vivo du trastuzumab pour produire des images immuno-PET à contraste élevé Résumé La circulation sanguine prolongée des conjugués d'anticorps radiomarqués est problématique lors de l'utilisation de l'imagerie immuno-PET en raison de l'exposition accrue aux rayonnements et de l'hospitalisation plus longue requise jusqu'à ce qu'un contraste suffisant se développe. Contrairement à la croyance dominante selon laquelle la PEGylation prolonge le temps de rétention sanguine, nous avons observé qu'un anticorps PEGylé avec un court lieur PEG8 était éliminé beaucoup plus rapidement du sang tout en maintenant l'absorption tumorale par rapport à son homologue non PEGylé. Les tumeurs du sein ont été clairement visualisées avec un rapport tumeur/fond très élevé dès 24 heures après l'injection en imagerie par tomographie par émission d'immunopositrons (TEP). Pour plus d'informations sur le produit, veuillez nous contacter à : Tél. aux États-Unis : 1-844-782-5734 Tél. aux États-Unis : 1-844-QUAL-PEG CHN Tél. : 400-918-9898 E-mail : sales@sinopeg.com

Biosens Bioélectron. 15 septembre 2019 : 141 : 111477. est ce que je: 10.1016/j.bios.2019.111477. Publication en ligne le 25 juin 2019. Nouvelle molécule de liaison PEG-thiolée pour le développement de biocapteurs sur des surfaces en or Résumé Les molécules de liaison modifiant la surface peuvent influencer directement les performances et la longévité des biocapteurs. Ils doivent permettre la fixation d'une couche de reconnaissance biologique sur la surface du capteur, ainsi que la protection de la surface contre les effets d'encrassement. Des progrès récents dans ce domaine ont identifié plusieurs facteurs clés susceptibles d'augmenter l'efficacité, la stabilité et l'effet antisalissure d'une couche formée par des molécules de liaison modifiant la surface. Ici, ce travail présente une procédure de synthèse simple, la caractérisation et l’application d’une nouvelle molécule modificatrice de surface thiolée-PEG (DSPEG2) qui pourrait agir comme un lieur polyvalent pour les surfaces en or. Les analyses de la distribution spatiale moléculaire de DSPEG2 sur des surfaces en or ont été réalisées à l'aide de l'imagerie par spectrométrie de masse des ions secondaires à temps de vol (TOF-SIMS) et de la spectroscopie photoélectrique à rayons X (XPS). L'immobilisation de DSPEG2 sur des surfaces en or a été examinée par voltamétrie cyclique (CV), spectroscopie d'impédance électrochimique (EIS) et résonance plasmonique de surface (SPR). Nos résultats préliminaires ont démontré que DSPEG2 est une nouvelle molécule de liaison prometteuse qui peut être appliquée dans une large gamme de biocapteurs basés sur des surfaces en or. Mots clés : Antisalissure ; Biocapteur ; Voltamétrie cyclique ; Spectroscopie d'impédance électrochimique ; Adsorption non spécifique ; CHEVILLE; Résonance plasmonique de surface ; Lieur synthétique. Pour plus d'informations sur le produit, veuillez nous contacter à : Tél. aux États-Unis : 1-844-782-5734 Tél. aux États-Unis : 1-844-QUAL-PEG CHN Tél. : 400-918-9898 E-mail : sales@sinopeg.com