Langmuir. 11 février 2020;36(5):1235-1240. doi : 10.1021/acs.langmuir.9b03325. Epub 2020 Jan 27. Interactions hôte-invité entre l'oxaliplatine et les cucurbitacées[7]uril/cucurbitacées[7]dérivés d'uril dans des conditions pseudo-physiologiques Han Wu, Hao Chen, Bohan Tang, Yuetong Kang, Jiang-Fei Xu, Xi Zhang Résumé Par rapport aux systèmes d'administration de médicaments conventionnels (DDS), les DDS basés sur les interactions hôte-invité possèdent des avantages uniques, tels qu'une sélectivité élevée, une capacité de liaison réglable et une libération contrôlable des médicaments. Il est important d'étudier les interactions hôte-invité entre le transporteur et le médicament dans des conditions physiologiques pour la construction de DDS. Dans ce travail, nous avons étudié l'interaction hôte-invité entre le cucurbit[7]uril (CB[7]) et l'oxaliplatine (OxPt), un médicament antitumoral clinique, dans le milieu de culture cellulaire. Les résultats montrent que des acides aminés tels que la phénylalanine dans le milieu de culture 1640 peuvent occuper partiellement la cavité de CB[7], ce qui conduit à la diminution des changements d'enthalpie de l'interaction hôte-invité entre OxPt et CB[7]. En outre, les sels inorganiques tels que NaCl dans le milieu réduisent le changement d'enthalpie et augmentent le changement d'entropie de la liaison en raison de la préorganisation du portail de CB[7] et du cation sodium. En conséquence, la constante de liaison de CB[7] avec OxPt dans le milieu de culture 1640 est de 1/20 de celle de l'eau pure. Lorsque CB[7] est modifié à l'extrémité du PEG de type étoile pour construire le CB[7] pégylé en étoile, il est démontré que le poids moléculaire et la structure topologique du squelette du polymère PEG présentent peu d'effet sur les interactions hôte-invité entre CB[7] et OxPt. Cette étude enrichit la chimie hôte-invité des cucurbiturils et peut fournir des conseils pour la construction de nouveaux DDS basés sur les interactions hôte-invité avec une efficacité de chargement et de libération élevée. la constante de liaison de CB[7] avec OxPt dans le milieu de culture 1640 est de 1/20 de celle dans l'eau pure. Lorsque CB[7] est modifié à l'extrémité du PEG de type étoile pour construire le CB[7] pégylé en étoile, il est démontré que le poids moléculaire et la structure topologique du squelette du polymère PEG présentent peu d'effet sur les interactions hôte-invité entre CB[7] et OxPt. Cette étude enrichit la chimie hôte-invité des cucurbiturils et peut fournir des conseils pour la construction de nouveaux DDS basés sur les interactions hôte-invité avec une efficacité de chargement et de libération élevée. la constante de liaison de CB[7] avec OxPt dans le milieu de culture 1640 est de 1/20 de celle dans l'eau pure. Lorsque CB[7] est modifié à l'extrémité du PEG de type étoile pour construire le CB[7] pégylé en étoile, il est démontré que le poids moléculaire et la structure topologique du squelette du polymère PEG présen...

Les formulations de LNP ont généralement une composition entre 35 et 45 % par rapport au cholestérol. Le cholestérol est un dérivé du cyclopentane polyhydrophénanthrène, largement présent chez les animaux. Le cholestérol est impliqué dans la formation des membranes cellulaires et est une substance indispensable et importante dans les cellules des tissus animaux. Traditionnellement, le cholestérol provient des animaux, principalement de la saponification du cerveau et des tendons vertébraux des porcs, des bovins et des moutons, ou de la lanoline, qui est extraite à l'aide de solvants organiques. Étant donné que de nombreuses maladies sont désormais transmises des animaux aux humains, selon les dernières directives en matière de thérapie cellulaire et de thérapie génique, les ingrédients d'origine animale doivent être évités et une source de cholestérol plus sûre est nécessaire. Le cholestérol d'origine végétale de SINOPEG est synthétisé grâce à la technologie de biosynthèse en utilisant des extraits de plantes comme matière première initiale. Le produit n'a pas d'origine animale et répond aux directives de la thérapie cellulaire et de la thérapie génique avec une sécurité élevée et une composition claire. Le produit est un cholestérol biosynthétique d'origine végétale pure sans composants d'origine animale. Il présente moins de risques que les produits traditionnels à base de lanoline, de porc et de vache d'origine animale. Le cholestérol d'origine végétale est bien adapté aux applications dans la préparation de systèmes d'administration de nanoparticules lipidiques (LNP), dans le développement de vaccins à ARNm, dans la culture cellulaire, la culture cellulaire sans sérum pour les médicaments protéiques et d'autres recherches sur les médicaments de haute technologie. Le cholestérol d'origine végétale peut également être utilisé comme matière première clé pour la synthèse de la vitamine D et de ses dérivés. L'application typique comprend, par exemple, la préparation de petites vésicules unilamellaires, la préparation de petites vésicules unilamellaires pour des études de microscopie à illumination structurée, la génération de liposomes chargés de thymoquinone (TQ) à administrer dans un modèle murin infecté par Candida albicans. Lipides pour les LNP DHA (ALC-0 315) mP E G-DTA (ALC-0159) HUO (SM-102) mPEG-DMG DSPC DROGUE Cholestérol (Végétal) R-DODMA R-DOTMA-Cl Dlin-MC3-DMA DOTAP DOTAP-Cl mPEG-DSG mPEG-C-DMG DSPE-PEG-MAL Pour plus d'informations sur le produit, veuillez nous contacter à: Tél. États-Unis : 1-844-782-5734 Tél. États-Unis : 1-844-QUAL-PEG CHN Tél. : 400-918-9898 Courriel : sales@sinopeg.com

#ASOs #oligonucléotide antisens #GalNAc #livraison de médicaments #ciblage de ligand   Le schéma de développement de médicaments utilisant le conjugué GalNAc est mieux adapté à la sélection d'ASO à base de BNA, en particulier pour le traitement des maladies associées au foie.   grandeur   https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(22)00428-2   Les oligonucléotides antisens (ASO) contenant des acides nucléiques pontés (BNA) se sont avérés très puissants. Cependant, il reste un défi pour assurer une découverte fiable et un schéma de développement translationnel pour cette classe d'ASO avec des fenêtres thérapeutiques plus larges. La robustesse du schéma a été démontrée dans le cadre de la sélection des ASO, qui ont deux chimies BNA différentes (2,′4′-BNA/acide nucléique verrouillé [LNA] et acide nucléique à pont amido [AmNA]) ciblant la proprotéine humaine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9). Un processus en deux étapes a été mis en place, comprenant une approche de criblage in vitro unique et sensible, appelée transfection d'enrichissement en milieu de Ca2+ (CEM), et une approche d'administration de médicaments ciblée sur les ligands pour mieux atteindre les tissus cibles, évitant ainsi l'accumulation involontaire d'ASO. Un ligand N-acétylgalactosamine (GalNAc) a ensuite été ajouté au candidat ASO pour élargir encore la marge thérapeutique en modifiant la pharmacocinétique de la molécule. Avec une néphrotoxicité réduite chez les rats, le conjugué GalNAc, HsPCSK9-1811-LNA, s'est avéré au moins dix fois plus puissant chez les primates non humains. Dans l'ensemble, un schéma de développement de médicaments s'est avéré mieux adapté à la sélection d'ASO à base de BNA cliniquement pertinents, en particulier pour le traitement des maladies associées au foie.

Bagsværd, Danemark, 2 août 2022 - Novo Nordisk a annoncé aujourd'hui les principaux résultats d'un essai clinique de phase 2 avec CagriSema, une combinaison sous-cutanée hebdomadaire de sémaglutide et d'un nouvel analogue de l'amyline, le cagrilintide. L'essai a étudié l'efficacité et l'innocuité d'une association à dose fixe de CagriSema (2,4 mg de sémaglutide et 2,4 mg de cagrilintide) par rapport aux composants individuels sémaglutide 2,4 mg et cagrilintide 2,4 mg, tous administrés une fois par semaine, chez 92 personnes atteintes de diabète de type 2 et en surpoids. . Les personnes ont été randomisées de manière égale entre les trois bras de traitement. Dans l'essai, l'HbA1c initiale moyenne était de 8,4 % et le poids corporel initial moyen était de 106 kg. Après 32 semaines de traitement, les personnes traitées avec CagriSema ont obtenu une réduction numériquement plus élevée de l'HbA1c de 2,18 % par rapport à une réduction de 1,79 % pour les personnes traitées avec le sémaglutide et de 0,93 % avec le cagrilintide seul. Les personnes traitées avec CagriSema ont obtenu une réduction de poids numériquement plus élevée de 15,6 % par rapport à une réduction de 5,1 % pour les personnes traitées avec le sémaglutide et de 8,1 % avec le cagrilintide seul1. Dans l'essai, CagriSema semblait avoir un profil sûr et bien toléré. « Nous sommes encouragés par les résultats impressionnants de phase 2 de CagriSema chez les personnes atteintes de diabète de type 2 », a déclaré Martin Holst Lange, vice-président exécutif du développement chez Novo Nordisk. "Les résultats indiquent que CagriSema réduit davantage la glycémie que le sémaglutide seul et la perte de poids observée dans l'essai confirme le potentiel substantiel de réduction de poids de CagriSema". Sur la base des résultats, Novo Nordisk prévoit maintenant de lancer un programme de développement de phase 3 pour CagriSema chez les personnes atteintes de diabète de type 2 en 2023. Le programme de phase 3 de CagriSema (2,4 mg de sémaglutide et 2,4 mg de cagrilintide) chez les personnes en surpoids et obèses, REDEFINE , devrait commencer au quatrième trimestre de 2022. Source:  https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=131155

Près de la moitié de tous les vaccins sont jetés en raison de la stricte régulation de la température nécessaire tout au long du processus de fabrication et de l'administration des vaccins, ce qui signifie qu'ils doivent être réfrigérés pour rester efficaces. Pour atténuer cela, des chercheurs de l'ETH Zurich (Allemagne) en collaboration avec Nanoly Bioscience (CO, USA) ont développé un nouvel hydrogel pour conditionner les vaccins et augmenter leur stabilité thermique.   L'hydrogel est basé sur un polymère synthétique biocompatible, le polyéthylène glycol (PEG), qui agit comme un Tupperware moléculaire, en maintenant les grandes molécules complexes séparées les unes des autres, comme les protéines présentes dans les vaccins, les anticorps et les thérapies géniques.   Dans les vaccins, l'hydrogel à base de PEG encapsule les protéines, ce qui leur permet de résister à une gamme plus élevée de fluctuations de température en les empêchant de s'agréger. Sans emballage, les vaccins de la chaîne du froid ont tendance à résister à une plage de températures de 2°C à 8°C (35°F à 45°F). Avec ce système d'emballage réversible, la plage de température est portée à 25°C – 65°C (75°F – 150°F).   L'hydrogel capitalise sur les liaisons covalentes dynamiques, créant une plate-forme réversible qui peut facilement libérer les protéines de leur boîte Tupperware en ajoutant une simple solution de sucre. Cela signifie que les vaccins peuvent être facilement récupérés à leur point d'utilisation.     L'hydrogel à base de PEG pourrait générer des avantages économiques en réduisant les coûts et les risques pour la santé associés aux chaînes d'approvisionnement du froid et signifier que davantage de financements peuvent être consacrés à la production de vaccins.     Avant que ce Tupperware moléculaire puisse être déployé, des études de sécurité et des essais cliniques sont nécessaires. Jusque-là, la technologie pourrait être utilisée de diverses manières, notamment pour transporter des enzymes sensibles à la chaleur utilisées dans la recherche sur le cancer ou des molécules de protéines dans des laboratoires de recherche.     Source : https://www.biotechniques.com/bioengineering-biophysics/increasing-vaccine-thermal-stability-with-peg-based-hydrogels/

– Le patisiran a atteint le critère d'évaluation principal avec une amélioration statistiquement significative du test de marche de 6 minutes par rapport au placebo à 12 mois – – Patisiran a également atteint le premier critère d'évaluation secondaire avec une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie, telle que mesurée par le questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City, par rapport au placebo à 12 mois – – Patisiran a démontré un profil d'innocuité et de tolérabilité encourageant chez les patients atteints d'amylose ATTR avec cardiomyopathie – – La société prévoit de déposer une demande supplémentaire de nouveau médicament aux États-Unis fin 2022 – – Des données complètes seront présentées au 18e Symposium international sur l'amylose – – Alnylam organisera une conférence téléphonique aujourd'hui à 8h00 HE – 03 août 2022 07 h 00, heure avancée de l'Est CAMBRIDGE, Mass.--( BUSINESS WIRE )-- Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq : ALNY), la principale société thérapeutique à base d'ARNi, a annoncé aujourd'hui que l'étude de phase 3 APOLLO-B portant sur le patisiran, un agent thérapeutique expérimental à base d'ARNi en cours de développement pour le traitement de l'amylose médiée par la transthyrétine (ATTR) avec cardiomyopathie, a atteint le critère principal de changement par rapport au départ dans le test de marche de 6 minutes (6-MWT) à 12 mois par rapport au placebo (valeur de p 0,0162). L'étude a également atteint le premier critère d'évaluation secondaire de changement par rapport au départ de la qualité de vie par rapport au placebo, tel que mesuré par le Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (valeur de p 0,0397). "Nous sommes ravis qu'APOLLO-B ait atteint avec succès tous ses objectifs majeurs, ce qui, selon nous, valide pour la première fois l'hypothèse selon laquelle l'inactivation du TTR par un traitement ARNi peut être une approche efficace pour traiter la cardiomyopathie de l'amylose ATTR" Tweet ça L'étude comprenait également des critères d'évaluation composites secondaires supplémentaires à tester de manière hiérarchique. Un résultat non significatif (valeur de p 0,0574) a été trouvé sur le critère d'évaluation composite secondaire de la mortalité toutes causes confondues, de la fréquence des événements cardiovasculaires et du changement par rapport à la ligne de base du 6-MWT sur 12 mois par rapport au placebo . En conséquence, aucun test statistique formel n'a été effectué sur les deux derniers critères d'évaluation composites, qui n'étaient pas alimentés pour une signification statistique compte tenu de la courte durée de l'étude - mortalité toutes causes confondues et fréquence des hospitalisations toutes causes confondues et des visites urgentes pour insuffisance cardiaque chez les patients pas sur tafamidis au départ (valeur de p nominale 0,9888) et dans la population globale (valeur de p nominale 0,5609). Le patisiran a également démontré un profil d'innocuité et de tolérabilit...

Les vaccins à ARNm se sont récemment révélés très efficaces contre le SRAS-CoV-2. La clé de leur succès est la nanoparticule à base de lipides (LNP), qui permet une expression efficace de l'ARNm et confère au vaccin des propriétés adjuvantes qui entraînent de puissantes réponses anticorps. Les vaccins efficaces contre le cancer nécessitent des réponses qualitatives des lymphocytes T CD8 à longue durée de vie au lieu de réponses en anticorps. La vaccination systémique semble être la voie la plus efficace, mais nécessite une adaptation de la composition des LNP pour délivrer l'ARNm aux cellules présentatrices d'antigène. À l'aide d'une méthodologie de conception d'expériences, nous avons adapté les compositions d'ARNm-LNP pour obtenir des réponses de lymphocytes T CD8 spécifiques à la tumeur de grande ampleur en un seul cycle d'optimisation. Des compositions de LNP optimisées ont entraîné une meilleure absorption de l'ARNm par plusieurs populations de cellules immunitaires spléniques. L'interféron de type I et les phagocytes se sont avérés essentiels pour la réponse des lymphocytes T. Étonnamment, nous avons également découvert un rôle encore non identifié des lymphocytes B dans la stimulation de la réponse des lymphocytes T CD8 induite par le vaccin. Les LNP optimisés ont affiché un profil de biodistribution similaire centré sur la rate chez les primates non humains et n'ont pas déclenché de changements histopathologiques dans le foie et la rate, justifiant leur évaluation plus approfondie dans des études cliniques. Dans l'ensemble, notre étude clarifie la relation entre la composition des nanoparticules et leur capacité de stimulation des lymphocytes T et fournit de nouvelles informations sur les mécanismes sous-jacents d'une immunothérapie antitumorale efficace à base d'ARNm. Les LNP optimisés ont affiché un profil de biodistribution similaire centré sur la rate chez les primates non humains et n'ont pas déclenché de changements histopathologiques dans le foie et la rate, justifiant leur évaluation plus approfondie dans des études cliniques. Dans l'ensemble, notre étude clarifie la relation entre la composition des nanoparticules et leur capacité de stimulation des lymphocytes T et fournit de nouvelles informations sur les mécanismes sous-jacents d'une immunothérapie antitumorale efficace à base d'ARNm. Les LNP optimisés ont affiché un profil de biodistribution similaire centré sur la rate chez les primates non humains et n'ont pas déclenché de changements histopathologiques dans le foie et la rate, justifiant leur évaluation plus approfondie dans des études cliniques. Dans l'ensemble, notre étude clarifie la relation entre la composition des nanoparticules et leur capacité de stimulation des lymphocytes T et fournit de nouvelles informations sur les mécanismes sous-jacents d'une immunothérapie antitumorale efficace à base d'ARNm. INTRODUCTION Les vaccins à ARN messager (ARNm) sont extrêmement polyvalents, car les séquences d'ARNm peuvent être f...

Peu de gens contestent que le développement et l'approbation rapides de deux vaccins à ARNm contre le COVID-19 ont été un succès absolu, ou que le domaine en évolution de la thérapie génique a fourni de multiples traitements efficaces pour une gamme de maladies rares. Pourtant, les médicaments génomiques sont un domaine qui est mûr pour de nouvelles innovations, dans des domaines allant du développement de véhicules de livraison améliorés à la rationalisation de la fabrication.   Trois domaines des médicaments génomiques pourraient grandement bénéficier d'une approche intégrée du développement : l'édition de gènes, la thérapie génique et les médicaments à base d'ARNm. Toutes ces modalités recèlent un grand potentiel dans le développement de thérapies innovantes pour traiter le cancer, les maladies auto-immunes, les maladies héréditaires rares et plus encore. L'engagement des partenaires dès le début du processus de développement est essentiel pour assembler des outils de pointe afin de permettre un développement et une fabrication efficaces de bout en bout.   Personnalisation de l'édition de gènes pour une efficacité améliorée L'édition de gènes CRISPR est en cours de développement en tant que traitement pour une gamme d'applications, y compris les cellules CAR-T pour le cancer, les cellules souches génétiquement modifiées pour traiter le diabète et l'édition de gènes ex vivo pour traiter la bêta-thalassémie, un trouble sanguin.   Integrated DNA Technologies (IDT)* peut personnaliser les ARN guides pour les applications de recherche CRISPR courantes, ainsi que les approches émergentes d'édition de gènes telles que l'édition principale et la recherche utilisant l'enzyme Cas13. IDT propose également le système Alt-R™ CRISPR-Cas9 avec la nucléase HiFi CRISPR-Cas9, permettant une édition génétique plus précise avec moins d'activité hors cible qui peut être un problème dans l'édition génétique.   Aldevron propose des versions supplémentaires de qualité recherche et GMP (SpyFiTM Cas9 Nuclease), qui peuvent aider à accélérer les thérapies expérimentales. Aldevron s'est également associé à des partenaires externes et peut offrir une bibliothèque complète de nouvelles nucléases CRISPR à des clients qualifiés, comme Eureca-V™ Nuclease, la nucléase sauvage MAD7™ CRISPR Type-V d'Inscripta.   Améliorer l'administration de la thérapie génique Les nanoparticules lipidiques (LNP) sont largement utilisées pour délivrer de l'ARNm, des composants CRISPR et d'autres acides nucléiques dans les cellules, mais le développement de la chimie et du processus LNP est difficile. Precision NanoSystems (PNI) dispose de technologies avancées qui peuvent faciliter le processus de développement et de fabrication de TNL. Sa plate-forme de livraison GenVoy comprend une nouvelle bibliothèque de lipides et des réactifs LNP optimisés pour des applications clés telles que les vaccins, l'édition de gènes et les thérapies cellulaires. Et les chercheurs peuv...