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Les vaccins ARNm-LNP réglés pour l'immunisation systémique induisent une forte immunité antitumorale en engageant les cellules immunitaires spléniques August 15,2022.

Les vaccins à ARNm se sont récemment révélés très efficaces contre le SRAS-CoV-2. La clé de leur succès est la nanoparticule à base de lipides (LNP), qui permet une expression efficace de l'ARNm et confère au vaccin des propriétés adjuvantes qui entraînent de puissantes réponses anticorps. Les vaccins efficaces contre le cancer nécessitent des réponses qualitatives des lymphocytes T CD8 à longue durée de vie au lieu de réponses en anticorps. La vaccination systémique semble être la voie la plus efficace, mais nécessite une adaptation de la composition des LNP pour délivrer l'ARNm aux cellules présentatrices d'antigène. À l'aide d'une méthodologie de conception d'expériences, nous avons adapté les compositions d'ARNm-LNP pour obtenir des réponses de lymphocytes T CD8 spécifiques à la tumeur de grande ampleur en un seul cycle d'optimisation. Des compositions de LNP optimisées ont entraîné une meilleure absorption de l'ARNm par plusieurs populations de cellules immunitaires spléniques. L'interféron de type I et les phagocytes se sont avérés essentiels pour la réponse des lymphocytes T. Étonnamment, nous avons également découvert un rôle encore non identifié des lymphocytes B dans la stimulation de la réponse des lymphocytes T CD8 induite par le vaccin. Les LNP optimisés ont affiché un profil de biodistribution similaire centré sur la rate chez les primates non humains et n'ont pas déclenché de changements histopathologiques dans le foie et la rate, justifiant leur évaluation plus approfondie dans des études cliniques. Dans l'ensemble, notre étude clarifie la relation entre la composition des nanoparticules et leur capacité de stimulation des lymphocytes T et fournit de nouvelles informations sur les mécanismes sous-jacents d'une immunothérapie antitumorale efficace à base d'ARNm. Les LNP optimisés ont affiché un profil de biodistribution similaire centré sur la rate chez les primates non humains et n'ont pas déclenché de changements histopathologiques dans le foie et la rate, justifiant leur évaluation plus approfondie dans des études cliniques. Dans l'ensemble, notre étude clarifie la relation entre la composition des nanoparticules et leur capacité de stimulation des lymphocytes T et fournit de nouvelles informations sur les mécanismes sous-jacents d'une immunothérapie antitumorale efficace à base d'ARNm. Les LNP optimisés ont affiché un profil de biodistribution similaire centré sur la rate chez les primates non humains et n'ont pas déclenché de changements histopathologiques dans le foie et la rate, justifiant leur évaluation plus approfondie dans des études cliniques. Dans l'ensemble, notre étude clarifie la relation entre la composition des nanoparticules et leur capacité de stimulation des lymphocytes T et fournit de nouvelles informations sur les mécanismes sous-jacents d'une immunothérapie antitumorale efficace à base d'ARNm.


INTRODUCTION

Les vaccins à ARN messager (ARNm) sont extrêmement polyvalents, car les séquences d'ARNm peuvent être facilement adaptées pour coder n'importe quel antigène d'intérêt, permettant à la fois le développement rapide et à grande échelle de vaccins contre les agents pathogènes émergents ainsi que la conception de vaccins personnalisés contre les cancers. La clé du succès des vaccins à ARNm contre le SRAS-CoV2 actuellement approuvés et de nombreux vaccins prophylactiques à base d'ARNm en développement clinique sont les nanoparticules à base de lipides (LNP), des véhicules d'administration qui assurent une expression efficace de l'ARNm in situ et confèrent au vaccin des propriétés adjuvantes intrinsèques . 

Les LNP sont composés d'un lipide ionisable, d'un phospholipide, de cholestérol et d'un lipide pégylé, le lipide ionisable étant considéré comme le moteur le plus important de l'expression de l'ARNm. Contrairement à leurs prédécesseurs ayant une charge cationique sur une grande variété de plages de pH, les lipides ionisables sont des lipides sensibles au pH qui confèrent aux LNP une charge positive favorisant la fusion membranaire au pH endosomique tout en ayant une charge neutre au pH physiologique. Le lipide ionisable est nécessaire pour encapsuler l'ARNm et entraîne l'échappement endosomique. Le lipide pégylé améliore la stabilité des LNP et contrôle l'interaction des

les LNP avec les protéines sanguines et les cellules. Le cholestérol et le phospholipide contribuent à la stabilité du LNP et à la déstabilisation de la membrane endosomale.

Il a été rapporté que l'administration intramusculaire ou sous-cutanée de LNP d'ARNm provoque des réponses des lymphocytes T CD8 contre l'antigène codé par l'ARNm. Dans ces stratégies, l'ARNm est délivré aux cellules présentatrices d'antigène (APC) locales, ce qui entraîne des niveaux faibles à modérés de lymphocytes T CD8 spécifiques à l'antigène dans la circulation. Cependant, pour combattre efficacement les tumeurs (en particulier à des endroits éloignés), des réponses cellulaires T CD8 puissantes, durables et systémiques sont nécessaires. L'administration intraveineuse (iv) de vaccins à ARNm a été décrite pour conférer des réponses améliorées des lymphocytes T et une immunité antitumorale, ce qui est probablement lié à sa capacité à mobiliser les grands pools d'APC présents dans la rate. L'induction de fortes réponses des lymphocytes T CD8 a été confirmée cliniquement, lors de l'immunisation iv de patients atteints de mélanome métastatique avec des lipoplexes d'ARNm composés de 1, 2-dioléoyl-sn-glycéro-3-phosphoéthanolamine (DOPE) et le lipide cationique DOTMA, mais aucune formulation à base de LNP n'a encore été utilisée en clinique pour la vaccination thérapeutique iv contre le cancer. Les LNP pourraient montrer une activité encore améliorée par rapport aux lipoplexes étant donné leur potentiel intrinsèque accru de transfecter les cellules. Néanmoins, les formulations LNP standard délivrent généralement de l'ARN aux hépatocytes lors de la livraison iv, au lieu des APC nécessaires pour déclencher les cellules T CD8. Dans cette étude, nous avons émis l'hypothèse que les LNP pourraient être adaptés à la vaccination systémique grâce à l'optimisation du rapport molaire entre les quatre lipides et la sélection d'un lipide polyéthylène glycol (PEG) approprié. Ces paramètres sont connus pour avoir un impact sur les caractéristiques de la LNP telles que la taille, le potentiel z, la pharmacocinétique et la biodistribution, qui détermineront finalement l'immunogénicité in vivo. mais aucune formulation à base de LNP n'a encore été utilisée en clinique pour la vaccination iv thérapeutique contre le cancer. Les LNP pourraient montrer une activité encore améliorée par rapport aux lipoplexes étant donné leur potentiel intrinsèque accru de transfecter les cellules. Néanmoins, les formulations LNP standard délivrent généralement de l'ARN aux hépatocytes lors de la livraison iv, au lieu des APC nécessaires pour déclencher les cellules T CD8. Dans cette étude, nous avons émis l'hypothèse que les LNP pourraient être adaptés à la vaccination systémique grâce à l'optimisation du rapport molaire entre les quatre lipides et la sélection d'un lipide polyéthylène glycol (PEG) approprié. Ces paramètres sont connus pour avoir un impact sur les caractéristiques de la LNP telles que la taille, le potentiel z, la pharmacocinétique et la biodistribution, qui détermineront finalement l'immunogénicité in vivo. mais aucune formulation à base de LNP n'a encore été utilisée en clinique pour la vaccination iv thérapeutique contre le cancer. Les LNP pourraient montrer une activité encore améliorée par rapport aux lipoplexes étant donné leur potentiel intrinsèque accru de transfecter les cellules. Néanmoins, les formulations LNP standard délivrent généralement de l'ARN aux hépatocytes lors de la livraison iv, au lieu des APC nécessaires pour déclencher les cellules T CD8. Dans cette étude, nous avons émis l'hypothèse que les LNP pourraient être adaptés à la vaccination systémique grâce à l'optimisation du rapport molaire entre les quatre lipides et la sélection d'un lipide polyéthylène glycol (PEG) approprié. Ces paramètres sont connus pour avoir un impact sur les caractéristiques de la LNP telles que la taille, le potentiel z, la pharmacocinétique et la biodistribution, qui détermineront finalement l'immunogénicité in vivo. Les LNP pourraient montrer une activité encore améliorée par rapport aux lipoplexes étant donné leur potentiel intrinsèque accru de transfecter les cellules. Néanmoins, les formulations LNP standard délivrent généralement de l'ARN aux hépatocytes lors de la livraison iv, au lieu des APC nécessaires pour déclencher les cellules T CD8. Dans cette étude, nous avons émis l'hypothèse que les LNP pourraient être adaptés à la vaccination systémique grâce à l'optimisation du rapport molaire entre les quatre lipides et la sélection d'un lipide polyéthylène glycol (PEG) approprié. Ces paramètres sont connus pour avoir un impact sur les caractéristiques de la LNP telles que la taille, le potentiel z, la pharmacocinétique et la biodistribution, qui détermineront finalement l'immunogénicité in vivo. Les LNP pourraient montrer une activité encore améliorée par rapport aux lipoplexes étant donné leur potentiel intrinsèque accru de transfecter les cellules. Néanmoins, les formulations LNP standard délivrent généralement de l'ARN aux hépatocytes lors de la livraison iv, au lieu des APC nécessaires pour déclencher les cellules T CD8. Dans cette étude, nous avons émis l'hypothèse que les LNP pourraient être adaptés à la vaccination systémique grâce à l'optimisation du rapport molaire entre les quatre lipides et la sélection d'un lipide polyéthylène glycol (PEG) approprié. Ces paramètres sont connus pour avoir un impact sur les caractéristiques de la LNP telles que la taille, le potentiel z, la pharmacocinétique et la biodistribution, qui détermineront finalement l'immunogénicité in vivo. les formulations LNP standard délivrent généralement de l'ARN aux hépatocytes lors de l'administration iv, au lieu des APC nécessaires pour déclencher les cellules T CD8. Dans cette étude, nous avons émis l'hypothèse que les LNP pourraient être adaptés à la vaccination systémique grâce à l'optimisation du rapport molaire entre les quatre lipides et la sélection d'un lipide polyéthylène glycol (PEG) approprié. Ces paramètres sont connus pour avoir un impact sur les caractéristiques de la LNP telles que la taille, le potentiel z, la pharmacocinétique et la biodistribution, qui détermineront finalement l'immunogénicité in vivo. les formulations LNP standard délivrent généralement de l'ARN aux hépatocytes lors de l'administration iv, au lieu des APC nécessaires pour déclencher les cellules T CD8. Dans cette étude, nous avons émis l'hypothèse que les LNP pourraient être adaptés à la vaccination systémique grâce à l'optimisation du rapport molaire entre les quatre lipides et la sélection d'un lipide polyéthylène glycol (PEG) approprié. Ces paramètres sont connus pour avoir un impact sur les caractéristiques de la LNP telles que la taille, le potentiel z, la pharmacocinétique et la biodistribution, qui détermineront finalement l'immunogénicité in vivo.

Pour concevoir et cribler une variété pratiquement illimitée de compositions potentielles de TNL de manière rapide et rentable, nous avons adopté une approche de qualité par conception basée sur une conception statistique de l'expérience (DOE) couplée à une modélisation de régression bayésienne. Cette stratégie nous a permis d'identifier les paramètres de composition clés qui déterminent l'immunogénicité et de prédire les compositions optimales de LNP au sein d'un seul cycle d'évaluation de l'immunogénicité in vivo. Compositions optimales de TNL

(dans les limites de l'espace de conception) a entraîné de fortes réponses des lymphocytes T CD8 qui pourraient être stimulées par une administration répétée et ont transmis l'efficacité antitumorale dans un modèle de tumeur TC-1 de souris syngénique. Des études mécanistiques ont révélé que la réponse des lymphocytes T dépendait de l'expression initiale de l'ARNm par divers APC dans la rate et de l'induction d'interférons de type I (IFN). Étonnamment, nous avons également découvert un rôle auparavant non reconnu des lymphocytes B dans l'incitation à des réponses de lymphocytes T CD8 spécifiques à l'antigène lors de la vaccination intraveineuse par ARNm-LNP.


Bevers et al., les vaccins ARNm-LNP réglés pour l'immunisation systémique induisent une forte immunité antitumorale en engageant des cellules immunitaires spléniques, Molecular Therapy (2022), https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2022.07.007

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