Optimizing Multistep Delivery of PEGylated Tumor-Necrosis-Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand-Toxin Conjugates for Improved Antitumor
Xiaoyue Wei, Xiaoyue Yang, Wenbin Zhao, Yingchun Xu, Liqiang Pan, Shuqing Chen
Résumé
Bien que le TRAIL (ligand induisant l'apoptose lié au facteur de nécrose tumorale (TNF)) ait été considéré comme un agent antitumoral à large spectre prometteur, son application ultérieure a été limitée par une mauvaise administration du médicament et des tumeurs résistantes au TRAIL. Une stratégie d'administration de médicaments en trois étapes a été appliquée à TRAIL pour résoudre ces deux obstacles sous la forme de PEG-TRAIL-MMAE (Monomethyl Auristatin E). La PEGylation de TRAIL dans la première étape a été réalisée pour améliorer sa pharmacocinétique in vivo, tandis que l'interaction entre les conjugués TRAIL avec les récepteurs de mort dans la deuxième étape a été conçue pour activer la voie d'apoptose extrinsèque TRAIL, et la libération supplémentaire de MMAE du lysosome a été la troisième étape pour introduire une autre voie d'apoptose pour surmonter la résistance TRAIL dans certaines tumeurs. Ici, afin d'atteindre un équilibre entre les trois étapes, le rapport PEG/MMAE a été optimisé pour les conjugués PEG-TRAIL-MMAE. Des conjugués PEG-TRAIL-MMAE avec différents rapports PEG/MMAE ont été préparés et comparés les uns aux autres en ce qui concerne leur pharmacocinétique (PK) et leur pharmacodynamique (PD). En conséquence, les conjugués PEG-TRAIL-MMAE avec un rapport PEG/MMAE de 1:2 ont montré une demi-vie prolongée chez le rat (6,8 h) et la meilleure activité antitumorale in vitro (IC50 0,31 nM) et in vivo alors qu'aucun signe de toxicité dans les modèles de xénogreffe, suggérant qu'il s'agit d'une stratégie prometteuse d'administration de médicaments et antitumorale en plusieurs étapes après optimisation.
Produits associés
Abréviation : mPEG-MAL
Nom : Méthoxypoly(éthylène glycol) maléimide
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